图5显示了pKa对活性影响的例子[3]。当pKa降低（酸性增强）时，IC50也随之降低。

图5 pKa对系列化合物活性的影响

碱性药物比酸性药物更易于有效地透过血脑屏障。图6显示碱性药物三氟拉嗪（pKa7.8）可渗透过血脑屏障，而酸性药物吲哚美辛（pKa4.2）则不能[4]。

图6 碱性药物倾向于渗透过血脑屏障，而酸性药物一般不能

图7显示了pKa对胆酸系列化合物水溶性的影响[5]。随着胆酸酸性的增加，水溶性也依次增强。

图7 pKa 对一系列胆酸化合物水溶性的影响。

图8是两个SRC激酶抑制剂[6]，受离子化影响，其溶解度随着碱性增强而增大。

图8 pKa对 SRC 激酶抑制剂溶解度的影响

据Wohnsland和Faller报道[7]，在平行人工膜渗透性试验中，双氯芬酸（酸性，pKa 5.6）在低 pH时比高 pH 时渗透性更强，而地昔帕明（碱性，pKa 6.5）则与之相反。Avdeef[8]等报道，酸（酮洛芬，pKa 3.98）、碱（维拉帕米，pKa 9.07）、两性电解质（吡罗昔康，pKa 5.07，2.33）具有独特的渗透性曲线。

当计划通过合成修饰改善化合物的水溶性或渗透性时，可选择多种亚结构。但必须记得，提高溶解度的结构修饰也将会降低化合物的渗透性。

通过引入一些具有不同 pKa的基团修饰分子的亚结构，药物化学家可改变化合物的溶解度和渗透性。根据预期效果不同，可通过引入或除去供电子和吸电子基团，以提高酸性或碱性化合物的电子密度。例如，可在α位引入卤素或其他吸电子基团（例如羧基、氰基、硝基）提高酸性化合物的酸性，但引入脂肪基团则影响很小。除去吸电子基团后可降低酸强度。

引入芳香基可降低碱性化合物的碱性强度（例如苯胺）。孤对电子离域后，与芳香环形成共轭体系。引入脂肪基团后，碱性也会小幅降低。由于甲氧基可提供电子，引入该基团后能提高苯胺的碱性；若引入吸电子的硝基，则苯胺的碱性下降。

下图列出了一些常见结构片段的pKa值(数据均通过ACD/Percepta软件预测获得)

图9 列出了一些常见结构片段的pKa值(由ACD/Percepta软件计算获得)