亚组分析中，Zolbetuximab 与 mFOLFOX6 的联合用药组也有获益，且不良反应可以耐受。SPOTLIGHT 研究作为首个一线治疗胃癌达到研究终点的 Ⅲ 期临床研究，在无进展生存期和总生存期所取得了积极成果，对于局部晚期不可手术切除或转移的胃癌和胃食管交界处癌患者而言有十分重大的意义。

2022 ESMO 年会以墙报形式公布 TST001（Osemitamab）联合卡培他滨和奥沙利铂（CAPOX）作为局部晚期或转移性胃癌及胃食管连接部癌一线治疗的I/Ⅱ期临床试验中剂量扩展队列研究的中期安全性和疗效数据。

截至 2022 年 8 月 4 日，共纳入了 51 例患者，其中包括在扩展阶段（中位随访时间为 65 天）以 6mg/kg Q3W 剂量接受 TST001（Osemitamab）联合 CAPOX 治疗的 36 例患者。

有可测量病灶且至少有过一次治疗后肿瘤评估的 15 例患者中，根据 RECIST1.1 标准最佳总体应答为：11 例（73.3%）获得 PR，4 例（26.7%）SD，DCR 率为100%。

2 抗体偶联药物

2021年 8、9 月分别发布了两项Ⅰ期临床试验（NCT05009966、NCT05043987），SYSA1801 和 CPO102 为抗 CLDN18.2-MMAE-ADC，用于晚期胰腺癌和胃癌等实体瘤患者，静脉给药后，抗 CLDN18.2 抗体靶向肿瘤细胞并发生内吞效应，将 MMAE 毒素带入肿瘤细胞而起到治疗癌症的作用。

2022年3月一项临床研究（NCT05205850）公布了一种新型 ADC 药物 RC118，含有 CLDN18.2 的靶向抗体和微管抑制剂，探讨 RC118 在表达 CLDN18.2 的局部晚期不可切除或转移性胃癌、食管癌、胃食管结合部癌、胰腺癌、卵巢癌、胆管癌等患者中的耐受性和安全性，并确定最大耐受剂量和Ⅱ期临床试验推荐剂量。

2022 年 5 月天津医科大学肿瘤医院研发的靶 CLDN18.2 的第 3 代 ADC 药物SKB315 正在进行Ⅰ期临床研究（NCT05367635）。

CMG901（CLDN18.2 ADC）于 2022 年 6 月完成了剂量爬坡阶段的患者入组，并已于 2022 年第二季度启动剂量扩展试验。CMG901 于 2022 年 4 月取得 FDA 孤儿药资格认定及快速通道资格认定。

3 双特异性抗体

Q-1802 是启愈生物研发的针对肿瘤特异性抗原 CLDN18.2 和免疫检查点 PD-L1 的人源化双特异性抗体，在 2022 年 ASCO 年会上公布了临床I期初步数据。试验结果显示，截至 2022 年 1 月 20 日，共有 9 名患者纳入 1a 期试验，平均年龄57 岁，大多数患者接受了 ≥3 线先前治疗。

目前正在进行20mg/kg队列的DLT评估。最常见的肿瘤类型是胃肠道肿瘤。Q-1802 的剂量达 10mg/kg 时未发生DLT。最常见的治疗相关不良事件（TRAEs）是胃肠道不良反应（66.7%，6/9），其次常见的 TRAE 是输液相关反应（33.3%，3/9），没有因研究相关治疗而死亡的报告。

一项全球范围内的Ⅰ期临床试验（NCT04260191）中，采用最新的半衰期延长-双特异性T细胞衔接器技术开发一种双特异性T细胞接合剂 AMG 910，它的两端可以分别识别并结合癌细胞表达的 CLDN18.2 和 T 细胞上的 CD3，能够同时在癌细胞和功能细胞之间形成紧密连接，激发具有导向性的免疫反应。

另有靶向CLDN18.2/CD3 的 BsAb QLS31905、IBI389 在 CLDN18.2 阳性晚期实体瘤患者的Ⅰ期临床试验也正在进行中（NCT05278832、NCT05164458）。

2022 年 6 月靶向 CLDN18.2/CD47 的 PT886 将在胃癌、食管癌交界处癌和胰腺癌患者中开展Ⅰ期临床研究（NCT05482893），2022 年 7 月我国宝船生物自主研发的靶向 CLDN18.2/CD47 的 BC007 已获得美国 FDA 进行临床试验的批准。

4 嵌合抗原受体 T 细胞

2022 年 5 月北京大学肿瘤医院沈琳教授团队开展的 Claudin18.2 CAR-T（CT041）疗法最新Ⅰ期试验中期结果在国际权威学术期刊《Nature Medicine》在线发表。

截止到 2021 年 4 月 8 日，纳入的 37 例 CLDN18.2 表达阳性的晚期消化道肿瘤患者，包括 28 例胃癌/胃食管结合部癌、5 例胰腺癌和 4 例其他类型的实体瘤，接受 CT041 输注并完成至少 12 周的评估。约 84% 的患者既往接受 ≥2 线治疗，中位转移器官数量为 3 个。

结果显示：36例具有肿瘤靶病灶的患者中，31 例患者观察到不同程度的目标病灶缩小，总客观缓解率（ORR）为 48.6%， DCR 为 73.0%，所有胃癌患者 ORR 为 57.1%。在既往接受 ≥2 线治疗失败、接受Ⅱ期推荐剂量(RP2D) CAR-T细胞治疗的 18 例胃癌/胃食管结合部癌患者中，8 例（44%）患者既往接受过抗 PD-(L)1 单抗治疗。通过中位 7.6 个月的随访，ORR 61.1%，DCR 为 83.3%，mPFS 和 mOS 为 5.6 个月和 9.5 个月。

在 28 例胃癌/胃食管结合部癌患者中，不同基线特征的亚组分析显示，在既往 PD-(L)1 抑制剂治疗失败、存在腹膜转移、印戒细胞癌等预后差且已无有效治疗手段的患者中，ORR 均可维持在 50% 或以上。

小 结

目前 CLDN18.2 实体瘤治疗药物类型主要有单克隆抗体、ADC、CAR-T、双特异性抗体，但目前只有单克隆抗体 Zolbetuximab 达到Ⅲ期临床研究重点终点，CAR-T 及 ADC 药物易脱靶产生毒性、双特异性抗体因其结构复杂导致制备难度大大增加及药物本身的不稳定性等问题，给这些新型药物的研发进展带来挑战。增加药物与靶点结合特异性、改进制备技术、优化并稳定药物结构等可能有助于解决这些问题。

小 结

目前 CLDN18.2 实体瘤治疗药物类型主要有单克隆抗体、ADC、CAR-T、双特异性抗体，但目前只有单克隆抗体 Zolbetuximab 达到Ⅲ期临床研究重点终点，CAR-T 及 ADC 药物易脱靶产生毒性、双特异性抗体因其结构复杂导致制备难度大大增加及药物本身的不稳定性等问题，给这些新型药物的研发进展带来挑战。增加药物与靶点结合特异性、改进制备技术、优化并稳定药物结构等可能有助于解决这些问题。

审核专家

专家点评

正常生理条件下，CLDN 18.2 的表达十分有限，但是在胃癌、胰腺癌、食管癌、卵巢癌、乳腺癌、肺癌等原发性恶性肿瘤中发现 CLDN 18.2 高表达或异位激活。据统计，在所有实体瘤患者中，CLDN 18.2 高表达的患者占比 33%~37%。

另外一项研究显示，胃癌人群 CLDN 18.2 表达阳性的患者约占 16%-73%。这意味着该靶点拥更有庞大的人群基数，未来将有不可估量的临床价值，靶点即希望。

CLDN18.2 的表达不仅限于原发病变，在转移灶中也有高表达，并可能参与恶性肿瘤细胞的增殖和趋化。目前，临床热点主要集中在靶向药物与化疗/免疫治疗的协同作用上。

靶向 CLDN18.2 理论上可促进 T 细胞浸润和抗原递呈，从而提高免疫检查点抑制剂的疗效。比如像 bevacizumab 这样的抗血管生成药物可以启动参与 ADCC 的 IgG 下游效应器，从而帮助Zolbetuximab发挥作用；再比如化疗不仅可以增强 Zolbetuximab 诱导的 ADCC，而且可以直接诱导癌细胞凋亡，此外，化疗通过增加 CLDN18.2 的表达使肿瘤细胞对Zolbetuximab更敏感，随后诱导促炎性细胞因子，临床前和临床资料均表明，化疗方案可帮助Zolbetuximab 提高对 CLDN18.2 阳性进展期胃癌患者的生存率。

在刚刚结束的 2023 ASCO GI 大会上，III期 SPOTLIGHT 研究公布了最新数据，在既往未经治的 CLDN18.2+/HER2- 局部晚期不可切除或转移性胃或胃食管交界处（mG/GEJ）腺癌患者中，相较安慰剂+5-FU和奥沙利铂（mFOLFOX6），Zolbetuximab+mFOLFOX6组无进展生存期（PFS）有统计学意义的改善（中位 PFS 为 10.61 个月 vs. 8.67 个月），总生存期（OS）也有显著改善（中位 OS 为18.23个月 vs. 15.54 个月）。

该研究结果提示，一线 Zolbetuximab 联合 mFOLFOX6 方案或将为该部分患者带来新的治疗选择。

由于 CLDN18.2 在特定肿瘤组织中具有高度的选择性及稳定的表达，近年来已成为肿瘤研发领域的热门分子靶点，Claudin 18.2 靶向药的技术路线几乎囊括了所有主流方向：单抗、双抗、ADC 以及 CAR-T。

尽管，目前在世界范围内尚无 CLDN18靶向药物获批临床，但全球多项研究表明，CLDN18.2 靶向药物可能成为胃癌领域继HER-2靶向药物后的有力产品，同时，也是一个较为容易做出优于first in class的best in class的靶点。

综合目前 CLDN18.2 的现状，首先，CLDN18.2 可能是继 HER-2 之后胃癌的第二重要靶点，在高表达的人群，它甚至超过了 HER-2，FAST 试验中 OS 的疗效不亚于 HER-2，需要进一步研究以确定 CLDN18.2 水平的理想界限值，以获得最佳效益；第二，联合治疗是值得期待的，联合应用 Zolbetuximab 和免疫治疗可刺激 T 细胞浸润，这与免疫检查点抑制剂相协调，从而达到 1+1 大于 2 的效果；最后，更多的预测预后的意义需要进一步的调查，也期待更加统一的检测手段以及界限值被探索和验证，从而使特殊人群受益。

作者：丁聿衡；审核：朱希山

编辑：蔡语晗；题图：站酷海洛 PLUS

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