对于一些关键步骤的改进和新合成方式的探索永无止境，University of Durham 大学的M Baumann等人自制了一种光化学连续反应器，成功实现α-氯代苯丙酮的连续光催化Favorskii重排反应，得到布洛芬产品。

他们的研究成果发表在The Royal Society of Chemistry，Reaction Chemistry & Engineering （DOI: 10.1039 / c5re00037h ）。

M Baumann等人的合成方法

一、合成方法对比

自1960年布洛芬被开发出来以后，出现了很多合成路线的报道，其中包括最近两种连续流合成方式，称为McQuade (2009)路线和Jamison (2015)路线。

图2、布洛芬的原始合成工艺

两种合成路线先通过傅克酰基化反应将异丁基苯（3）和丙酰氯合成共同中间体对异丁基苯丙酮（4），三氟甲磺酸或AlCl3作催化剂，合成路线如图2所示。

对异丁基苯丙酮在PhI/甲酸三甲酯催化体系（McQuade路线）或者ICI/甲酸三甲酯催化体系（Jamison路线）下进行重排反应，在碱性条件下水解得到布洛芬或布洛芬钠盐。

McQuade 早期路线的分离收率只有51%，每分钟只能制备9 mg 布洛芬样品，而改进后的Jamison路线，使用实验室设备可以得到83%的分离收率，每分钟可以制备135 mg 布洛芬钠盐。

二、M Baumann 等人自制的连续光催化反应器及实验结果

图3、自制连续光催化反应器示意图及主要部件

M Baumann 等人自制的连续光催化反应器包括圆筒形反应部分和光源过滤器，定置的换热部件（-5 ~ 80℃），配备UV-150光源， 可以根据需要随时更换卤素灯功率和强度，也可以通过改变光过滤器来实现不同强度和波长的光源照射条件（图3所示）。

图4、光催化Favorskii重排合成布洛芬反应路线

利用图3所示反应器，由傅克酰基化产物5（0.1 mol 溶液）按照图4所示反应路线来合成布洛芬。选择丙酮水体系（90：10 vol/vol）作为溶剂可以促进重排得到的螺环中间体转化成布洛芬中的羧酸结构，也可以加入少量丙烯氧化物（2 vol%）到溶剂体系中作为助剂促进盐酸的产生。

在这些参数的基础上通过对反应温度、停留时间和光源过滤器的考察，发现当助剂浓度在0.1%（vol%）时，反应温度控制65℃，停留时间20min，流速2.52 mmol/h可以得到76%的分离收率。

同时在相同工艺条件下，提高流速到4.20 mmol/min与5.67 mmol/min时得到的分离收率也接近76%，证明了工艺放大的可行性。连续光催化反应器中得到的反应液经过蒸馏，酸化，用己烷萃取，脱溶得到白色布洛芬固体。

三、新方法拓展研究

图5、光催化连续重排反应的应用扩展

根据之前实验所得最优光催化连续合成工艺参数，通过光催化Favorskii重排路线来制备一系列类似结构的产品，如上图5所示的α-氯乙酸和苯丙酮类似官能团结构的产品（8~11）都可以使用相同的反应条件得到，收率都很高。

而且这种合成路线对于类似结构中的一些酯化物（10/11）也有很好的效果，不同之处在于将溶剂体系中的甲醇和乙醇替换成水即可得到类似结果。

实验小结：

M Baumann 等人通过光催化连续Favorskii重排反应成功将α-氯代苯丙酮类原料合成出布洛芬，并通过优化设计得出更高效的合成工艺参数，便于放大，可以提高布洛芬的生产能力。

许多类似结构的苯丙酮都可以通过相同的方法来合成得到布洛芬类似结构的产品，说明光催化连续流反应工艺很强的适用性。

今天介绍的这些反应类型，在康宁反应器上也做过，具有非常好的可行性。

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