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1、2021/3/91 1方法对比及偏差评估的方法方法对比及偏差评估的方法 -介绍介绍NCCLS文件文件EP9-A2报告人：付红伟报告人：付红伟医大总医院医大总医院医学检验科医学检验科2016.07.272016.07.272021/3/92 2NCCLS(NCCLS(美国临床实验室标准化委员会）美国临床实验室标准化委员会）NCCLS是一个国际性、多学科、非盈利、制定标准、教育型组织，在临床检验界内促进标准和指南的使用和发展。NCCLS制定标准的原则是从质量效益和成本效益两方面考虑，为患者检验和临床检验组织服务。大多数NCCLS文件有“建议”和“批准”两个层次的认同过程。建议：作为NCCLS的建议

2、标准或指南处在被临床检验界评审的第一阶段，此文件需接受广泛、全面的技术审核，包括对范围、方法、用途及技术和编写内容的逐行逐字的审核。批准：批准的标准或指南已在临床检验界得到认同。应审核并评价最终文件的有效性，确保达到认同。2021/3/93 3EP9-A2EP9-A2文件内容文件内容NCCLS文件EP9-A2（用患者标本进行方法比对及偏倚评估；批准指南-第二版）是为实验室人员和生产厂商制定的。它叙述了测定两种方法之间相对偏倚的程序，也叙述了采用一分为二的患者样本设计方法比对试验时所需要考虑的因素。2021/3/94 4方法学比对具体流程方法学比对具体流程1 1 仪器熟悉阶段仪器熟悉阶段2.2.

3、质量控制分析质量控制分析3 3 方法比对试验方法比对试验 3.1 实验样本的选择 3.2 实验样本的测定4 4 初步数据检查初步数据检查 4.1 方法内双份数据的离群值检验 4.2 数据作图 4.3 线性相关的目测检查 4.4 方法间离群值的目测检查 4.5 X值合适范围的检验5 5 线性回归线性回归 5.1 计算 5.2 分散均匀性的目测检查6 6 计算预期偏倚及其可信区间计算预期偏倚及其可信区间 6.1 线性回归法（当数据通过合适范围及均匀离散度检查时） 6.2当数据未通过合适范围及均匀离散度检查时，使用分部偏倚法 6.3 当数据有不恒定（可变的）精密度时，用分部残差计算预期偏倚7 7 结

4、果解释以及内部性能标准比较结果解释以及内部性能标准比较2021/3/95 5工作组建议在至少5个工作日内最少要分析完40个患者样本。增加测定样本数及测定天数，可以提高实验的可靠性及有效性。应尽可能使至少50样本的测定结果处于实验室的参考区间之外。如果从一个患者得不到所需的样本量，可以将两个（但不能多于两个）病史相同，被测物浓度也大致相近的患者标本混合使用，成为“微混合样本”。3.1 3.1 实验样本的选择实验样本的选择2021/3/96 6l 分别用两种方法对待测标本进行双份重复测定。指定第一次测定顺序，按反向顺序检测第二次（双份）。即：样品可以按下述顺序进行，1、2、3、4、5、6、7、8和

5、8、7、6、5、4、3、2、1。l对于全部标本，均应在两小时内测定完毕。如果可能，最好使用测定当天的标本。如果使用储存标本，储存方式必须能确保样本的稳定性，以满足参比方法和待评方法的要求。3.2 3.2 实验样本的测定实验样本的测定2021/3/97 74 4 初步数据检查初步数据检查4.1 方法内双份数据的离群值检验方法内双份数据的离群值检验 计算每个方法双份测定的差值绝对值的均值， 取各方法的平均绝对差值的四倍作为每个方法的“可接受”限如果删除的数据超出一个，则需扩大调查范围，查找出现偏差的原因。如果能够找到问题所在并能追踪到引起偏差的样品，则应替换这些样品，且将问题记录在案。判断有判断有

6、2021/3/98 84.2 4.2 数据作图数据作图图图1：重复检测均值散点图（试验方法均值对比较方法均值）：重复检测均值散点图（试验方法均值对比较方法均值）4.3 线性相关目测检测4.4 方法间离群值目测检测2021/3/99 94.2 4.2 数据作图数据作图4.4 方法间离群值目测检测图图2 ：均值差异与二种方法的均值的偏倚图：均值差异与二种方法的均值的偏倚图（试验方法均值（试验方法均值比较方法均值）对（试验方法均值比较方法均值）对（试验方法均值+比较方法均值）比较方法均值）/25.2 分散均匀性的目测检查2021/3/91010一般情况下，如果r0.975（或r20.95），则可认为

7、X值取值范围合适。如果根据测定数据算出的r能满足上述要求，则可认为X的误差已被数据范围所抵消。这时就可用简单的直线回归来估计斜率和截距。如果r20.95，则必须分析更多的样品以扩大数据浓度分布范围，然后再重新分析全部数据。如果X的取值范围无法扩大，则可采用6.2节中描述的分部偏倚法代替回归方法来评价平均偏倚。4.2 X 4.2 X 值合适范围的检验值合适范围的检验2021/3/911115 5 线性回归分析线性回归分析平均Y对平均X值斜率b和截距a的计算公式如下：可用以下方程表示：其中：2021/3/912126 6 计算预期偏倚及其可信区间计算预期偏倚及其可信区间6.1 线性回归法（当数据通

8、过适合范围和均匀离散度的检查）在给定的医学决定水平Xc处的预期偏倚（Bc）的估计值，按以下公式计算：Bc的95%可信区间（在Xc处的真正偏倚）按以下公式计算：2021/3/913136.2 当数据未通过适合范围检查时，使用分部个别差异法计算平均偏倚（分部偏倚法）6.3 当数据有非恒定精密度时，用分部残差计算预期偏倚（分部残差法）6 6 计算预期偏倚及其可信区间计算预期偏倚及其可信区间2021/3/914147.7.结果的解释以及与内部性能标准的比较结果的解释以及与内部性能标准的比较根据数据的检查结果，使用简单的线性回归方法估计在医学决定水平处的预期偏倚的可信区间。然后把此评价结果与厂家声明或内

9、部标准进行比较以判断方厂家声明或内部标准进行比较以判断方法是否可以接受（法是否可以接受（CLIA88/2)CLIA88/2)。如果两种方法不相当，但仍相信候选方法更特异，则不要拒绝新方法，在常规应用前收集新的临床数据（如建立新的参考范围）。应注意实验室要建立两种应注意实验室要建立两种方法之间的允许差异的标准方法之间的允许差异的标准。2021/3/91515实例分析实例分析-1-1结论：两种仪器间结论：两种仪器间ALTALT测试结果有显著差异，不符合测试结果有显著差异，不符合CLIA88CLIA88要求，应及时进行校正工作。要求，应及时进行校正工作。R R2 2=0.9970.95=0.9970

10、.95，X X分布范围合适分布范围合适预期偏差评估预期偏差评估医学决定值医学决定值预期偏差预期偏差相对偏差相对偏差CLIA88/2CLIA88/25 50.6110.61112.22%12.22%10%10%4040-0.579-0.579-1.45%-1.45%100100-2.619-2.619-2.62%-2.62%R R2 2=0.995 0.95=0.995 0.95，X X分布范围合适分布范围合适预期偏差评估预期偏差评估医学决定值医学决定值预期偏差预期偏差相对偏差相对偏差CLIA88/2CLIA88/25 55.665.66113.20%113.20%10%10%40408.188

11、.1820.45%20.45%10010012.1512.1512.15%12.15%结论：两种仪器间结论：两种仪器间ALTALT测试结果无统计学差异，除低值区域外偏差测试结果无统计学差异，除低值区域外偏差均符合均符合CLIA88CLIA88要求，在可接受范围内。要求，在可接受范围内。2021/3/91616实例分析实例分析-2-2R R2 2=0.889 0.95=0.889 0.95，应扩大样本量，增加，应扩大样本量，增加X X分布宽度后再行比对分布宽度后再行比对预期偏差评估预期偏差评估医学决定值医学决定值预期偏差预期偏差相对偏差相对偏差CLIA88/2CLIA88/2136136-0.0

12、04-0.0040.00%0.00%2mmol/L2mmol/L145145-0.292-0.292-0.20%-0.20%R R2 2=0.6648 0.95=0.6648 =0.95与否与否预期偏预期偏差评估差评估比对实验比对实验-小结小结17方法间离群点排除方法间离群点排除分散均匀性目测检查分散均匀性目测检查2021/3/91818试剂性能指标评价试剂性能指标评价l准确度验证l精密度验证l线性范围验证l参考范围制定l干扰实验验证2021/3/91919准确度验证准确度验证回收实验回收实验准确度评估资料是评价检测系统有效性的重要依据。定量检测方法的回收实验是评估准确度的方法之一，用于评估定

13、量检测方法准确测定加入纯分析物的能力，结果用回收率表示。10斤苹果2斤苹果？2021/3/92020回收实验具体步骤回收实验具体步骤2021/3/92121回收实验数据处理及结果报告回收实验数据处理及结果报告2021/3/92222实例分析实例分析-1 -1 基础样本基础样本+C.fas基础样本+高值质控项目第一次 第二次 第三次 均值第一次 第二次 第三次 均值第一次 第二次 第三次 均值TP68706868.67 73737373.00 73727573.33 ALB42444242.67 47474546.33 46464746.33 GLO26262626.00 26262826.67

14、 27262827.00 ALT18191818.33 28282828.00 30313130.67 AST21212020.67 32323131.67 37363636.33 ALP102103102 102.33 125125126 125.33 124123125 124.00 GGT16171716.67 27272827.33 40414140.67 LDH155156156 155.67 183181182 182.00 184185186 185.00 测定浓度加入浓度回收浓度回收率基本样本分析样本1分析样本2样本制备：基本样本： 自制基质血清0.9mL + 超纯净水0.1m

15、L分析样本1：自制基质血清0.9mL + C.FAS定标液 0.1mL分析样本2：自制基质血清0.9mL + 高值指控血清 0.1mL分别对上述三种样本连续测定三次求均值，并将数值填入下述表格2021/3/92323生化分析仪准确度验证试验生化分析仪准确度验证试验项目：血糖项目：血糖 GLUGLU单位：单位：mmol/Lmmol/L验证方法：回收实验验证方法：回收实验仪器Roche 7600试剂批号658081标准液批号161454操作者付红伟审核者王倩测定浓度 加入浓度 回收浓度回收率%基础样本4.67 分析样本15.97 1.11 1.30 117.12 分析样本26.23 1.50 1.

16、56 104.00 平均回收率%110.56 比例系统误差%10.56 TEa/25%可接受性判断：可接受性判断：比例系统误差大于比例系统误差大于CLIA88CLIA88允许总误差的允许总误差的1/21/2日期：2012-08-06生化分析仪准确度验证试验生化分析仪准确度验证试验项目：谷丙转氨酶项目：谷丙转氨酶 ALTALT单位：单位：U/LU/L验证方法：回收实验验证方法：回收实验仪器Roche 7600试剂批号660856标准液批号161454操作者付红伟审核者王倩测定浓度 加入浓度 回收浓度回收率%基础样本18.33分析样本1288.679.67 111.53 分析样本230.6711.

17、712.34 105.47 平均回收率%108.50 比例系统误差%8.50 TEa/210%可接受性判断：比例系统误差小于可接受性判断：比例系统误差小于CLIA88CLIA88允许总误差的允许总误差的1/21/2验证日期：2012-08-06结果报告结果报告2021/3/92424精密度验证精密度验证参考参考EP5-AEP5-A文件文件批内精密度评估 对低值质控血清同一天内连续测定20次，排除离散点后求其均值、SD及CV值与试剂说明书比较，看与试剂盒标注的批内精密度是否一致；项目项目第第1 1次次第第2 2次次第第3 3次次 - 第第1919次次 第第2020次次均值均值标准差标准差 SD9

18、5%SD95%置信区间置信区间 CV%CV%厂商声称厂商声称CV%CV%结论结论TPTP666666666666 -6565666666.10 66.10 0.79 0.79 0.59 0.59 0.99 0.99 1.19 1.19 0.50 0.50 精密度欠佳精密度欠佳ALBALB484850505050 -4949494950.10 50.10 1.17 1.17 0.87 0.87 1.46 1.46 2.33 2.33 0.90 0.90 精密度欠佳精密度欠佳ALTALT414141414141-4040393940.60 40.60 0.82 0.82 0.62 0.62 1.0

19、3 1.03 2.02 2.02 2.90 2.90 精密度良好精密度良好ASTAST686869696868 -6969696967.90 67.90 0.79 0.79 0.59 0.59 0.99 0.99 1.16 1.16 2.10 2.10 精密度良好精密度良好ALPALP868686868686 -8585868686.35 86.35 0.99 0.99 0.74 0.74 1.24 1.24 1.14 1.14 0.70 0.70 精密度欠佳精密度欠佳GGTGGT444444444444-4343434343.15 43.15 0.67 0.67 0.50 0.50 0.84

20、 0.84 1.55 1.55 0.50 0.50 精密度欠佳精密度欠佳LDHLDH165165162162164164-163163162162 162.60 162.60 1.23 1.23 0.92 0.92 1.54 1.54 0.76 0.76 1.30 1.30 精密度良好精密度良好TBILTBIL23.523.5 20.220.220.620.6 -20.420.420.420.420.59 20.59 0.73 0.73 0.55 0.55 0.92 0.92 3.57 3.57 3.10 3.10 精密度良好精密度良好DBILDBIL14.414.4 14.214.214.6

21、14.6 -141414.214.214.19 14.19 0.38 0.38 0.29 0.29 0.48 0.48 2.70 2.70 0.85 0.85 精密度欠佳精密度欠佳2021/3/92525批间精密度验证批间精密度验证方法：参考方法：参考EP5-AEP5-A文件，对质控血清连续测定文件，对质控血清连续测定5 5日，每日测定日，每日测定2 2批次，批次，每批次重复测定每批次重复测定8 8次，得到次，得到8080个数据，排除离散点后，求其均值、个数据，排除离散点后，求其均值、SDSD及及CVCV值与试剂说明书比较，看与试剂盒标注的批间精密度是否一致；值与试剂说明书比较，看与试剂盒标注

22、的批间精密度是否一致；项目项目日期日期/ /批批次次批批1-11-1 批批1-21-2 批批1-81-8批批2-12-1 批批2-22-2 批批2-72-7 批批2-82-8均值均值 标准差标准差SD 95%SD 95%置信区置信区间间CV%CV%厂商声明厂商声明CV%CV%结论结论ALTALT第一天第一天414142424040404040404141424240.73 40.73 0.81 0.81 0.61 0.61 1.01 1.01 1.99 1.99 3.73.7精密度精密度良好良好第二天第二天4141414140404242404041413939第三天第三天4040404040

23、404242404040404141第四天第四天4242414141414040414141414242第五天第五天4141414140404141404042424141项目项目日期日期/ /批批次次批批1-11-1 批批1-21-2 批批1-81-8批批2-12-1 批批2-22-2 批批2-72-7 批批2-82-8均值均值 标准差标准差SD 95%SD 95%置信区置信区间间CV%CV%厂商声明厂商声明CV%CV%结论结论ASTAST第一天第一天646463636565656564646464646466.46 66.46 1.81 1.81 1.36 1.36 2.26 2.26 2

24、.72 2.72 3.23.2精密度精密度良好良好第二天第二天6868696967676767686869696767第三天第三天6868676768686868676766666868第四天第四天6565656565656464636365656464第五天第五天6868696968686868676766666868项目项目日期日期/ /批批次次批批1-11-1 批批1-21-2 批批1-81-8批批2-12-1 批批2-22-2 批批2-72-7 批批2-82-8均值均值 标准差标准差SD 95%SD 95%置信区置信区间间CV%CV%厂商声明厂商声明CV%CV%结论结论ALP ALP 第一天第一天888888888888888888888787878787.34