2023.6.19~2023.6.25 CNS刊登文章

01  Nature 

2023/6/19

1.“Structural basis for the binding of DNP and purine nucleotides onto UCP1”

解偶联蛋白1（UCP1）通过内线粒体膜转运质子，使线粒体呼吸与ATP产生解偶联，从而将质子的电化学梯度转化为热能。UCP1的活性受内源性脂肪酸和合成小分子（如2,4-二硝基酚[DNP]）的激活，并被嘌呤核苷酸（如ATP）抑制。然而，UCP1结合这些配体的机制仍不清楚。

来自北京大学未来技术学院分子医学研究所陈雷课题组解析了人类UCP1在无核苷酸状态、DNP结合状态和ATP结合状态下的结构。这些结构表明，UCP1的中央腔向细胞质侧是开放的。DNP结合于腔内，ATP也结合于同一腔内，并导致UCP1的TM2发生构象变化，同时使UCP1的TM1、TM4、TM5和TM6向内弯曲，从而使UCP1的结构更加紧凑。ATP的结合位点与DNP的结合位点重叠，这表明ATP竞争性地阻断了DNP的功能结合，从而抑制了UCP1的质子传导活性。综上所述，该研究通过冷冻电镜对不同状态下的UCP1的结构进行解析，从原子水平上观察到了DNP和ATP是如何与UCP1结合并引起构象变化的，为深入理解UCP1的工作机制提供了结构基础。

2023/6/21

2.“Structural basis of mitochondrial protein import by the TIM23 complex”

线粒体从细胞质中通过其双层膜包裹物转运几乎自身所有约1,000-2,000种组分蛋白质。遗传和生化研究表明，保守的蛋白质转运酶复合物，被称为TIM23复合物，介导了包含前序序列的蛋白质（前蛋白）进入线粒体基质和内膜的过程。在TIM23复合物的大约十个不同亚基中，被认为与进化相关的多通膜蛋白质Tim23和Tim17长期以来被认为形成一个蛋白质转运通道。然而，由于缺乏结构信息，这些亚基如何在膜中形成一个转运通道并实现转运过程的机制仍然不清楚。

来自美国加州大学伯克利分校的Eunyong Park解析了来自酿酒酵母的核心TIM23复合物（异源三聚体Tim17-Tim23-Tim44）的冷冻电镜结构。与主流模型相反，Tim23和Tim17本身并不形成充满水的通道，而是分别具有面向相反方向的独立的暴露于脂质的凹陷腔。结构和生化分析表明，是Tim17的腔，而不是Tim23，形成了蛋白质转运通道。结果进一步表明，在底物多肽转位过程中，非必需亚基Mgr2封闭了Tim17腔的侧向开口，以促进转运过程。本研究提出了一个新的TIM23介导的蛋白质转运的机制模型，这是线粒体生物发生中的一个中心途径。

2023/6/21

3. “Intricate 3D architecture of a DNA mimic of GFP”

众多研究表明，RNA分子可以采用复杂的三维结构。相比之下，DNA能否在无需蛋白质或RNA伴侣的情况下自组装成复杂的三维折叠结构，并进行精细的生物化学反应，一直以来都是个谜。Lettuce是一种体外进化的DNA分子，它能与由GFP衍生的条件性荧光素结合并激活。为了扩展先前对荧光RNA、GFP和其他荧光蛋白的结构研究到DNA上，来自美国国家卫生研究院的Adrian R. Ferré-D’Amaré课题组利用X-ray和冷冻电镜对Lettuce-荧光素复合物进行了表征。

结果显示，由53个核苷酸组成的DNA呈现四向交叉（4WJ）折叠。与常见的4WJ RNA中的经典L形或H形结构不同，Lettuce的四个茎形成两个同轴堆叠，共线排列形成中央的G四链体，荧光素与之结合。这种折叠结构通过堆叠、广泛的碱基间氢键形成（包括通过不寻常的对角堆叠碱基桥接DNA的主同轴堆叠层的连续层），以及一价和二价阳离子的配位作用来稳定。总体而言，该结构比许多大小相当的RNA更为紧凑。Lettuce展示了DNA如何在不使用类似RNA的三级相互作用的情况下形成复杂的三维结构，并暗示从复杂DNA的分析中将得出新的核酸组织原理。

2023/6/21

4.“Structural insights into BCDX2 complex function in homologous recombination”

同源重组（HR）在修复DNA双链断裂和折叠的复制叉中发挥着关键作用。HR依赖于RAD51的几个同源基因产物，包括RAD51B、RAD51C、RAD51D和XRCC2（BCDX2）的四聚体复合物。BCDX2在HR过程中作为RAD51和单链DNA（ssDNA）的核蛋白微丝装配介导蛋白发挥功能，但其机制尚未明确定义。

来自美国德克萨斯大学的Shaun K. Olsen和Patrick Sung以及美国纽约哥伦比亚大学的Eric C. Greene解析了人类BCDX2在apo状态和结合ssDNA状态下的冷冻电镜结构。这些结构揭示了RAD51B、RAD51C和RAD51D的氨基末端结构域参与亚基间相互作用，支撑复合物形成和ssDNA结合的特异性。此外，结构和功能分析解释了在患有癌症的患者中发现的RAD51C变异如何失活BCDX2的DNA结合和HR介导蛋白的活性。我们的研究结果揭示了BCDX2在HR中的作用，并为理解BCDX2的病理性变异如何影响基因组修复提供了基础。

2023/6/21

5.“Structure and function of the RAD51B–RAD51C–RAD51D–XRCC2 tumour suppressor”

来自英国弗朗西斯·克里克研究所的Stephen C. West课题组使用冷冻电镜、AlphaFold2模型和结构蛋白组学确定了RAD51B-RAD51C-RAD51D-XRCC2复合物（BCDX2）的结构，揭示了RAD51C-RAD51D-XRCC2在核蛋白微丝内吻合三个RAD51亚基的模拟结构，而RAD51B则具有高度动态性。生化和单分子分析表明，BCDX2刺激RAD51丝的成核和延伸，这对于重组性DNA修复是必不可少的，这些反应依赖于RAD51B和RAD51C的耦合ATP酶活性。研究表明，BCDX2在单链DNA上组装RAD51，以保护复制叉和修复双链断裂，这些反应对于避免肿瘤至关重要。

02  Science 

2023/6/22

“NAC controls cotranslational N-terminal methionine excision in eukaryotes”

由METAP催化的新合成蛋白质的N端蛋氨酸切除，这是一个重要的和普遍保守的过程，在细胞平衡和蛋白质生物生成中起着关键作用。然而，METAP如何与核糖体相互作用以及如何确保其切除的特异性尚不清楚。

来自德国康斯坦茨大学的Elke Deuerling和来自瑞士苏黎世联邦理工学院的Nenad Ban课题组合作发现，NAC控制真核生物中共有的N端蛋氨酸切割。研究人员发现，在真核生物中，新生多肽相关复合物（NAC）控制着蛋氨酸氨肽酶1（METAP1）的核糖体结合。NAC利用一个长而灵活的尾巴招募METAP1，并为在核糖体隧道出口处形成活性蛋氨酸切除复合物提供一个平台。这种相互作用的模式确保了细胞蛋白中蛋氨酸的有效切除，而以内质网为靶点的蛋白则不受影响。这些研究结果表明，蛋白质生物生成因子进入翻译核糖体的控制机制更为广泛。

Cell 本周无

2023.6.19~2023.6.25

子刊刊登文章

01Molecular Cell

6.19

1.“Structural and mechanistic insights into the CAND1-mediated SCF substrate receptor exchange”

6.20

2.“Type IV-A CRISPR-Csf complex: Assembly, dsDNA targeting, and CasDinG recruitment”

02Nature Communications 

6.19

1.“Structural mapping of PEAK pseudokinase interactions identifies 14-3-3 as a molecular switch for PEAK3 signaling”

6.19

2.“Structural insights into regulation of the PEAK3 pseudokinase scaffold by 14-3-3”

6.19

3.“Structural basis for DARC binding in reticulocyte invasion by Plasmodium vivax”

6.19

4.“Structure and dynamics of an archetypal DNA nanoarchitecture revealed via cryo-EM and molecular dynamics simulations”

6.20

5.“Structural basis of α1A-adrenergic receptor activation and recognition by an extracellular nanobody”

6.21

6.“Molecular choreography of primer synthesis by the eukaryotic Pol α-primase”

6.21

7.“Cyclic di-AMP traps proton-coupled K+ transporters of the KUP family in an inward-occluded conformation”

6.22

8.“Non-covalent inhibitors of thioredoxin glutathione reductase with schistosomicidal activity in vivo”

6.22

9.“Structural basis of the interaction between BCL9-Pygo and LDB-SSBP complexes in assembling the Wnt enhanceosome”

6.23

10.“Structure of human TRPV4 in complex with GTPase RhoA”

6.23

11.“Mechanistic insights into the aggregation pathway of the patient-derived immunoglobulin light chain variable domain protein FOR005”

6.23

12.“TRPV4-Rho GTPase complex structures reveal mechanisms of gating and disease”

6.23

13.“Molecular mechanism of phosphopeptide neoantigen immunogenicity”

03Science Advances

6.23

“Unique amphipathic α helix drives membrane insertion and enzymatic activity of ATG3”

Cell Research

本周无

Nature Structural & Molecular Biology

本周无

作者 | 谭佳鑫

审稿 | 肖媛

责编 | 囡囡

设计、排版 | 可洲