背景介绍 一些常见的泛癌分析思路都是基于TCGA的表达数据、甲基化数据进行的，从而筛选一些显著的肿瘤标志物，今天小编给大家推荐的文章，作者基于NGS数据，目的是为了研究复制修复相关DNA聚合  酶基因中的变异对不同癌症的突变负荷和预后的影响，思路非常新颖，文章发表在《Journal for ImmunoTherapy of Cancer》杂志上，题目为：Additive effects of variants of unknown significance in replication repair-associated DNA polymerase genes on mutational burden and prognosis across diverse cancers.

数据介绍 

研究用到了两个独立的不同癌症类型的患者队列。 1、12266个样本的NGS数据。（样本来自多家医院） 2、从TCGA数据库中选择了4679例癌症患者的全外显子组测序数据，进行突变和生存分析 

 结果解析 

01   

POL家族变异的患者特征和患病率   作者分析了12266名不同实体肿瘤患者的测序数据，16种主要癌症类型的患者分布情况如图1A所示。首先分析了POLE、POLD1、POLH中体细胞和种系变异的分布情况，如图1B所示。共有526例(4.3%，95%CI3.9%-4.7%)患者在POLE、POLD1、POLH中检测到非同义的体细胞改变或罕见的种系变异，其中大部分患者携带一种以上的POL变异(图1B)。 所有样本的中位肿瘤突变负荷(mTMB)为14.3mut/Mb，其中结直肠癌(61.3mut/Mb)、子宫内膜癌(58.0mut/Mb)和尿癌(37.8mut/Mb)的mTMB最高(图1C)。在409例符合MSI评估的POL变异阳性患者的样本中，90例被归类为MSIhigh，其中25例(27.8%，95%CI18.9%-38.2%)表现为超高突变(图1D)。

图1 

02   

具有体细胞 POL 有害突变的肿瘤临床和分子特征   聚合酶基因的体细胞变异广泛分布于整个蛋白质编码区域。作者在27例患者中检测到已知的POLE有害突变(图2A)，三个聚合酶基因中共有78个体细胞变异。在驱动阳性肿瘤中，DNA损伤和修复(DDR)通路基因是最重要的突变基因之一，在超过90%的病例中检测到BRCA2、ATM和MSH6的改变(图2A)。与MSI肿瘤相比，10个DDR通路基因的突变在POLE驱动程序中显著富集(图2B)。此外，与超高突变的MSI肿瘤相比，除MLH3外，所有DDR通路基因的突变仍与驱动基因POLE相关(图2B)。比较已知驱动因素和未知意义的变异(VUS)的临床特征，发现POL驱动因素突变与男性性别(图2C)和较年轻的疾病诊断年龄(图2D)强相关。

图2 

03   

体细胞 VUS 的潜在临床影响   考虑到大量多个POL变异的患者，接下来检验了VUS对TMB有加性效应的假设。在整个研究队列中，携带较高数量POL变异的样本(pG)T特征显著富集(图4D)。

图4   

05   

POL和DDR通路基因突变的预后意义   研究结果显示，DDR通路基因突变与POL变异的外显率之间有很强的相关性。在4679例TCGA患者的队列中，包括11种癌症类型，包括乳腺癌、胃癌、子宫内膜癌和CRCs，作者评估了DDR通路基因改变对POL变异对患者生存的影响。分析的DDR通路基因如图4a所示。POLE/POLD1/POLH的变异代表了一个很强的预后因素(图5A)，有驱动突变的患者比VUS携带者显示出更高的生存概率(图5B)。作者假设DDR通路基因的多次命中对患者生存有类似的叠加影响。与预期的一样，DDR通路中缺陷基因的积累与生存概率的增加相关(log-rankp