来源：雪球App，作者： Biotech前瞻，（https://xueqiu.com/9835549519/170200574）

后PD-(L)1靶点时代，一众资本纷纷追求下一个赛道。OX40、LAG3等新靶点的挖掘，双抗、CART、ADC等新形式的创新，究竟谁最终引领肿瘤免疫2.0时代，尚不可完全断言。

——阿斯利康折戟双免疫——

在追踪各大企业的研发管线时，发现很多研发巨头公司，在看到默沙东和施贵宝的PD-1成功红利后，也纷纷想在肿瘤免疫领域寻求突破。不少企业想直接绕过PD-1这成熟的靶点，另辟蹊径。但鲜有成功的例子。辉瑞，默克，罗氏等企业，都有多项试验折戟。作为老牌的研发巨头之一的阿斯利康，虽然有PD-L1单抗的上市，但相较于K药和O药的巨大成功，还是逊色不少。所以，阿斯利康也开始发力双免疫联合疗法。期望能够通过延伸自己PD-L1单抗的适应症后来居上。

但研发历程异常坎坷，2019年8月21日，阿斯利康宣布III期临床研究 NEPTUNE未达主要终点，即自家的英飞凡跟罗氏的泰圣奇一线治疗晚期高TMB非小细胞肺癌患者，与标准化疗方案相比不能改善患者总生存期。

企业之间的合纵连横也真有意思。鉴于施贵宝的“O+Y”在多癌种领域的拓展，默沙东开始按耐不住，通过引进康方生物的CTLA-4单抗，简称Q药，与自己的K药进行联合，“K+Q”初步联用结果不错，在 K药携Q药入局双免之争，康方双抗能否强势碾压 一文中有单独解读，不再赘述。而阿斯利康和罗氏也开始联手推广“I+T”，只是PD-1单抗跟PD-L1单抗还是不一样。因此，阿斯利康也逐步开始发力双抗领域。

——阿斯利康发力双特异性单克隆抗体——

PD-1和CTLA-4联合阻断由设想到试验结果数据披露，已被证明可提高某些癌种患者的OS，并被批准用于治疗晚期黑色素瘤、肾细胞癌（RCC）和非小细胞肺癌。但我们也知道，由于CTLA-4单抗的剂量依赖性毒副作用，使得联合疗法中，CTLA-4单抗治疗剂量受到限制。因此，迫切需要结合找到安全有效的方式，靶向PD-1和CTLA-4的双特异性单克隆抗体就是一种好的设计方式。

阿斯利康因此全力开发MEDI5752—同时靶向PD-1和CTLA-4，FC经过工程化改造，降低了FC效应器功能的单价双特异性人IgG1单克隆抗体。

部分数据也于2021年1月8日发表。因为时间和精力，一直拖到现在才翻译。

文章报道，MEDI5752对活化的PD-1+T细胞的CTLA-4优先抑制。上图所示，与PD-1-T细胞相比，MEDI5752优先饱和PD-1+T细胞的CTLA-4。

此外，值得一提的是，MEDI5752也会导致PD-1的内吞和降解，并且可以优先在肿瘤微环境（TME）中积聚，在阻断PD-1通路的同时，在TME中提供更强的CTLA-4抑制作用。

与PD-1和CTLA-4的单抗组合相比，表现出增强的抗肿瘤活性，这也在I期临床研究（NCT03530397）中得到了说明性的证据。

附图如下：

MEDI5752使CHO PD-1+CTLA-4+（10:1）和CHO PD-1+CTLA-4+（40:1）细胞上的CTLA-4受体饱和，浓度分别比仅表达CTLA-4的CHO PD-1-CTLA-4+细胞低约40倍和500倍。这表明，MEDI5752能优先抑制PD-1+激活和非激活T细胞上的CTLA-4。

在携带MCA205肿瘤的小鼠中使用放射性标记分子进行的生物分布研究表明，与传统的抗CTLA-4或同种型单克隆抗体相比，MEDI5752在肿瘤中的定位水平明显更高。

MEDI5752正在进行人类晚期实体瘤研究（NCT03530397），首次评估显示有2个部分缓解，其中一名为61岁的胃腺癌患者既往五次化疗均失败，肿瘤缩小了60%；一名51岁的透明细胞癌患者，肿瘤缩小了68%。两种药物在80周和24周时均无进展，毒性可控。

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