图1. 中国儿童AML队列中融合基因的鉴定，来源：Nat Commun

中国儿童AML基因突变特点

研究团队采用组合策略（PeCanPIE突变致病性分析结合MutClan突变聚类分析）分析了研究队列患者的潜在驱动突变。总体而言，81.8%的病例均可检测到驱动序列突变，平均每个病例检测到3个驱动序列突变。 在所有驱动因子中，有10个基因在超过5%的患者中重复出现，包括 FLT3 （19.2%）、 KIT （18.5%）、 NRAS （17.8%）、 KRAS （9.2%）、 CEBPA （8.2%）、 ASXL2 （7.2%）、 PTPN11 （6.2%）、 CSF3R （5.1%）、 GATA2 （5.1%） 和 JAK2 （5.1%）。

图2. 中国儿童AML队列中驱动突变的排序，来源：Nat Commun

虽然上述基因组突变在儿童AML中大多数已被报道，但研究发现中国队列与西方儿童AML存在显著不同的基因突变特征。 在21个驱动基因中，有10个基因的突变频率存在显著差异。其中，4个在中国儿童患者中突变频率较高，包括 ASXL2 、 JAK2 、 CSF3R-CY 和 KIT-E17 ；另一方面，中国儿童患者 FLT3 、 FLT3 -ITD 、 NRAS 、 TET2 等突变频率较低。

图3. 中国和西方儿童AML驱动突变的比较，来源：Nat Commun

驱动基因突变对临床结果的影响

生存分析显示驱动基因突变与患者预后相关。与之前的报道一致，研究人员发现 CBFB-MYH11 融合与预后良好相关 ，而 NUP98-KDM5A/NSD1 、 FUS-ERG 、 CBFA2T2-GLIS2 融合与预后不良相关。此外， RUNX1-RUNX1T1 融合和 KMT2A 重排的患者表现出类似的5年无进展生存率。同时 ，研究发现CEBPA 、NPM1 和GATA2 突变与良好的预后相关；而RUNX1 和FLT3-ITD 的突变与较差的预后相关，这与之前在西方队列中的发现一致。

图4. 中国儿童AML的预后分析，来源：Nat Commun

适合中国儿童的AML患者风险分类

根据该研究建立的临床相关性，研究团队改进了欧洲白血病网络 （European LeukemiaNet, ELN） 遗传风险分类模型，并提出了SCMC-pAML模型。该模型调整了几种基因突变的风险分类，例如 FUS-ERG 、 CBFA2T3-GLIS2 、 NUP98-KDM5A 和 NUP98-NSD1 被归为高危组（HR）， KMT2A 重排被归为中危组（IR）。重要的是， RUNX1-RUNX1T1 融合的患者，在之前的模型中与良好的预后相关，根据随后获得的突变，包括 CSF3R 和 KIT-E17 突变，则可以进一步细分。

总的来说， 与ELN模型相比，SCMC-pAML模型可识别出更多的HR患者和更少的低风险（LR）患者，以及数量相似的IR患者。虽然两种模型分类的危险组别显示患者预后存在显著差异，但SCMC-pAML模型中LR和IR组表现出更有利的临床结果。

图5. 改进后的中国儿童AML风险分层，来源：Nat Commun

结 语

综上所述，该研究分析了中国儿童AML队列中驱动突变的全面基因组图谱。通过与西方队列中的驱动突变进行比较， 研究团队描绘了中国儿童AML独特的突变谱，并揭示了两组人群之间的显著差异，包括驱动突变频率等，这些均与患者的预后显著相关。研究团队推测，与这些基因组特征相关的遗传多态性可能是导致群体间突变频率不同的原因之一。该研究发现进一步阐明了中国儿童AML的复杂性，并强调了在精准医疗时代建立临床管理风险分层时考虑种族背景的重要性和必要性。

参考文献：

1. Liu, T., Rao, J., Hu, W. et al. Distinct genomic landscape of Chinese pediatric acute myeloid leukemia impacts clinical risk classification. Nat Commun 13, 1640 （2022）.

2. McLeod, C. et al. St. Jude Cloud: a pediatric cancer genomic data-sharing ecosystem. Cancer Discov. 11, 1082–1099 （2021）.

3. Siegel, R. L., Miller, K. D. & Jemal, A. Cancer statistics, 2020. CA Cancer J. Clin. 70, 7–30 （2020）.

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