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摘要：

目的: 急性髓系白血病(acute myeloid leukemia,AML)是一种恶性造血细胞增殖性疾病,其标志是骨髓中髓系前体细胞的积累.随着测序工作的进展,AML预后分子生物学标志物在治疗决策中变得越来越重要.CEBPA基因双突变AML是WHO诊断的一种独立亚型,虽然其为预后良好组,但仍有40%左右的CEBPA双突变患者发生复发,提示这是一组异质性高的疾病,对影响CEBPA双突变患者的预后因素仍值得进一步探究.为进一步明确AML伴CEBPA基因双突变患者的临床特征及预后危险因素,本研究对我中心101例初诊AML伴CEBPA基因双突变患者进行回顾分析,探究CEBPA基因双突变阳性AML患者的临床特征及预后影响因素. 方法: 回顾分析吉林大学白求恩第一医院肿瘤中心血液科2012年12月1日至2018年12月31日初诊AML伴CEBPA基因双突变(除外APL)患者101例.取AML患者骨髓液,进行形态学分析,同时留取骨髓液进行免疫学,细胞遗传学分析,二代测序方法检测患者基因突变状态及AML相关的基因突变筛查.收集患者的年龄,性别,免疫分型,初诊时的外周血白细胞数,血红蛋白数,血小板数,骨髓原始细胞比例,融合基因,染色体核型,基因突变,诱导化疗方案,随访数据等临床资料.将经过2疗程大剂量阿糖胞苷巩固化疗的患者纳入生存分析,对CEBPA基因突变的临床特征和预后影响因素进行分析. 结果: 共纳入AML伴CEBPA双突变患者共101例,其中男性53例,女性48例,年龄范围9-79岁,中位年龄43岁.按FAB分型主要为M2(54.46%,55/101).细胞遗传学分析,正常核型比例92.3%(72/78),检测出核型异常的6例患者均属于预后中等组. 共检测到38个共突变基因,共突变率85.15%(86/101),发生共突变基因频率最多的依次为WT1(23.76%),GATA2(20.79%),CSF3R(19.80%),NRAS(16.83%),FLT3-ITD(9.90%),TET2(9.90%),EZH2(7.92%),DNMT3A(6.93%),RAD21(5.94%)及KIT(4.95%);从合并共突变基因的个数来看,最常见的是合并1个共突变(35.64%,36/101),依次为2个共突变(20.79%,21/101)和合并3个共突变(16.83%,17/101);从功能学角度,最常见的共突变基因功能类型为酪氨酸激酶信号通路相关突变(50.5%),依次为甲基化相关基因突变(39.6%),抑癌基因(24.75%),转录因子相关突变(23.76%).另外也可见到染色质修饰基因(9.9%),黏连蛋白复合物(6.93%),剪接体复合物基因(2.97%)等基因共突变. 本组双突变患者进行近期疗效分析,共有82例患者可分析CR率,第1疗程CR率为80.49%(66/82),1-2疗程CR率为95.12%(78/82),将CEBPA双突变患者合并常见共突变的1疗程CR率进行分析,结果提示合并GATA2的双突变患者1疗程CR率为55.56%,明显较GATA2野生型患者减低,结果有统计学意义(P=0.003).从共突变基因数量上来看,合并3个及以上共突变基因的患者1疗程CR率明显减低(P=0.001). 72例患者完成至少两个疗程的高剂量阿糖胞苷强化治疗后进入长期随访,随访时间从3个月到78个月不等,中位数随访时间18.5个月.7例患者接受了造血干细胞移植.本研究分析了66例具有完整序列MRD信息的患者.本组患者中位OS53.2个月,1年,3年和5年的OS率分别为96.7%,67.8%和50.8%.中位RFS44.0个月,1年,3年和5年的RFS分别为92.0%,62.5%和42.6%.年龄,性别,初诊时外周白细胞,血红蛋白,血小板,骨髓原始细胞数对患者的预后均无影响.对本组CEBPA双突变阳性AML患者合并的常见共突变进行预后分析,结果提示伴3个及以上共突变的患者OS和RFS均明显减低.合并CSF3R基因突变突变的患者有更低的OS及RFS.合并WT1,NRAS基因突变的患者RFS明显减低.以MRD水平作为监测指标对CEBPA双突变AML患者预后进行分析,2疗程MRD阴性患者的OS和RFS明显优于MRD阳性患者. 将以上对预后产生影响的因素纳入COX多因素分析,结果提示影响RFS的独立预后因素是:伴共突变的个数,合并WT1,NRAS共突变. 结论: 1.CEBPA基因双突变多发生于FAB分型M2型,主要见于染色体正常核型,少数异常核型亦为细胞遗传学预后中等组. 2.共检测到38种共突变基因,共突变率85.15%.最多伴随基因突变的功能类型为酪氨酸激酶信号通路相关基因,伴随基因发生率最高的是WT1突变. 3.合并GATA2的双突变患者1疗程CR率明显较GATA2野生型患者减低.合并3个及以上共突变基因的患者1疗程CR率明显减低. 4.伴3个及以上共突变的患者OS和RFS均明显减低.合并CSF3R基因突变突变的患者有更低的OS及RFS.合并WT1,NRAS基因突变的患者RFS明显减低. 5.2疗程MRD阴性患者的OS和RFS明显优于MRD阳性患者.

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关键词：

急性髓系白血病 CEBPA基因 基因双突变 预后因素

年份：

2020