芳基硼酸酯是有机合成化学中重要的合成砌块，其可以通过各种成熟的方法转化为丰富多样的官能化分子。在众多合成芳基硼酸酯的方法中，过渡金属催化的芳烃C-H键硼基化是最为直接与绿色的方法，因此近年来吸引了合成化学家的关注。吡啶作为一种重要的结构骨架，广泛存在于各种药物、天然产物、功能分子中。但是由于吡啶氮原子具有较强的路易斯碱性，吡啶的选择性C-H键硼基化非常困难。近几年，利用铱催化剂可以成功实现吡啶的对位硼基化与间位硼基化(Scheme 1a)。但是由于吡啶的邻位硼基化需要跨过较高的能垒，且生成的2-吡啶硼化物不稳定，易于发生脱硼反应，因此吡啶的邻位选择性硼基化至今仍是一个极大的挑战。

Scheme 1. Catalytic and stoichiometric C-H borylation of pyridines.

苏州大学徐信教授（点击查看介绍）课题组在之前的研究中 (Organometallics 2019, 38, 3212) 发现，双茂钪的胺基硼烷化合物在与4-二甲基胺基吡啶 (DMAP) 发生化学当量反应时，选择性生成了DMAP邻位硼基化产物 (Scheme 1b)。受此工作启发，作者考察了双茂稀土配合物催化的吡啶与频哪醇硼烷 (HBpin) 的反应，并发现使用钇的烷基化合物可以成功实现一系列吡啶类底物与HBpin的邻位选择性C-H键硼基化反应 (Scheme 1c)。

作者首先以DMAP与HBpin的反应作为模板，筛选了一系列双茂稀土烷基配合物 (Scheme 2)。研究发现，稀土金属的半径对反应的选择性有至关重要的作用。当使用小半径的Y配合物2时，可以高选择性生成邻位C-H键硼基化产物9a。与之相反，当使用大半径La的配合物5时，则高选择性生成1,2-硼氢化产物9a’。使用中等半径Sm的配合物时则生成9a与9a’的混合物。

Scheme 2. Reaction of DMAP with HBpin catalyzed by rare-earth metallocene alkyls.

在确定了最优条件后，作者利用Y配合物2作为催化剂，对吡啶底物的范围进行了考察(Table 1)。研究发现，该反应可以兼容一系列对位以及间位取代的吡啶类化合物，高选择性生成目标2-取代吡啶硼酸酯，其中一些产物还通过单晶衍射确定了其结构。遗憾的是，该体系对于邻位取代的吡啶类化合物没有活性。

Table 1. Yttrium-catalyzed ortho-borylation of pyridines with HBpin

之后，作者进行了一系列控制实验以及动力学实验，对反应机理进行了探究。通过DMAP与催化剂的当量反应成功分离了DMAP邻位金属化产物10。10可以继续与HBpin反应生成DMAP邻位硼基化配合物11。配合物10和11均能作为催化剂催化模板反应，且活性与2相当。因此，配合物10和11均可能是催化反应的活性中间体。结合动力学实验结果，作者提出了可能的反应机理。

Scheme 3. Selected control experiments.

最后为了展示该反应的合成应用，作者进行了克级规模放大反应。并对其中的一些2-吡啶硼酸酯成功进行了衍生化反应，例如Suzuki-Miyaura偶联、Chan-Lam偶联等，快速构建了一系列2-取代吡啶化合物。

Scheme 4. Gram-scale reaction and transformations of the borylation products.

该成果最近发表于Angewandte Chemie International Edition，论文的通讯作者是苏州大学材料与化学化工学部徐信教授，第一作者是苏州大学硕士研究生罗云骢。该工作得到了国家自然科学基金的资助。

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Yttrium-Catalyzed ortho-Selective C-H Borylation of Pyridines with Pinacolborane

Yuncong Luo, Shengjie Jiang, Xin Xu

Angew. Chem. Int. Ed., 2022, DOI: 10.1002/anie.202117750

导师介绍

徐信

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