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▎药明康德内容团队编辑

日前，致力于开发靶向蛋白降解疗法的Arvinas公司在美国癌症研究协会（AACR）年会上公布了该公司的两款进入临床期的PROTAC在研疗法的分子结构和药物化学优化过程。Arvinas公司的ARV-110和ARV-471是分别靶向降解雄激素受体（AR）和雌激素受体（ER）的在研PROTAC分子。此前公布的初步 临床试验 结果显示，ARV-471表现出“best-in-class”雌激素受体降解剂的潜力。而ARV-110在治疗转移性去势抵抗性前列腺癌（mCRPC）患者的1/2期临床试验中，在携带特定基因突变的患者群中，将40%患者的前列腺特异性抗原（PSA）水平降低50%以上。因此，它们的分子结构和药物发现和优化过程也得到专业人士的关注。

靶向蛋白降解是目前新药开发的热门领域之一，通过引导致病蛋白的降解，蛋白降解剂可以提供靶向以往“不可成药”靶点的新手段。Arvinas公司开发的PROTAC疗法是一种小分子药物，它的一端可以与靶点蛋白相结合，另一端可以与E3泛素连接酶结合。这种分子能够将E3泛素连接酶募集到靶点蛋白附近，为靶点蛋白打上泛素的“标签”。在细胞中，打上泛素“标签”的蛋白将被送入蛋白酶体进行降解。这样，PROTAC分子就能够特异性地促进致病蛋白的降解。Arvinas公司估计，目前的“不可成药”靶点中有80%的靶点可以被PROTAC分子靶向。

▲PROTAC双特异性分子的作用机制（图片来源：Arvinas公司官网）

目前，大多数蛋白降解剂结合的E3泛素连接酶为vonHippel-Lindau（VHL）或cereblon（CRBN）蛋白。基于与CRBN结合的来那度胺（lenalidomide）衍生物开发的分子胶也是蛋白降解疗法的重要研究方向。

在AACR年会上，Arvinas公司分别揭示了ARV-110和ARV-471的分子结构和药物化学优化过程，细节请看下图。

▲ARV-110的分子结构和药物化学优化过程（图片来源：AACR）

▲ARV-471的分子结构和药物化学优化过程（图片来源：AACR）

业界专家表示，这两种PROTAC分子均基于与CRBN蛋白结合的分子进行进一步优化，在临床试验中表现出良好的活性。

此前发布的ARV-471临床试验结果

ARV-471能够显著降低患者肿瘤组织中的ER表达水平，平均将ER水平降低62%，最多降低接近90%。而且，ARV-471对野生型ER和ER突变体均表现出降解效果。

▲ARV-471显著降低肿瘤组织中的ER表达水平（图片来源：参考资料[2]）

在14名可以分析抗癌活性的患者中，一名患者达到确认的部分缓解，肿瘤病灶缩小51%。两名患者获得未确认的部分缓解，还有一名患者疾病稳定并且病灶缩小50%以上。在12名能够评估临床获益率的患者中，5名（42%）的患者达到临床获益。值得一提的是，这5名患者此前均接受过其它获批或在研雌激素受体降解剂的治疗。

▲ARV-471的疗效数据（图片来源：参考资料[2]）

ARV-110此前发布的临床数据

在携带雄激素受体T878或H875突变的5名患者中，4名患者的PSA水平降低30%以上，2名患者的PSA水平降低50%以上。Arvinas表示，在AR上出现的这些突变可能意味着肿瘤对AR信号通路的依赖性较强，从而对ARV-110的应答更为强烈。这一具有特定分子生物学特征的患者群，可能支持ARV-110作为精准疗法的加速批准。

▲ARV-110在携带特定基因突变的患者群体中显著降低PSA水平（图片来源：参考资料[2]）

目前，Arvinas公司已经启动ARV-110和ARV-471的剂量扩展2期临床试验。 该公司还启 动一项1b期临床试验，检验 ARV-471 与 CD K 4 /6 抑制剂 Ibr ance（ p albocicl ib）联用的效果。

参考资料：[1] Arvinas Announces Upcoming Presentations at the American Association forCancer Research Annual Meeting 2021. Retrieved April 12, 2021, from https://www.globenewswire.com/news-release/2021/04/05/2204547/0/en/Arvinas-Announces-Upcoming-Presentations-at-the-American-Association-for-Cancer-Research-Annual-Meeting-2021.html

[2] Arvinas corporate presentation. Retrieved April 12,2021, from https://ir.arvinas.com/static-files/611afe04-bc99-4c88-ba8f-f5f54c3653cb

注：本文旨在介绍医药健康研究进展，不是治疗方案推荐。如需获得治疗方案指导，请前往正规医院就诊。

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