引言

间质性肺疾病（ILD）的准确诊断对于指导治疗决策和预后非常重要。对于大多数ILD患者，多学科讨论（MDD）整合临床、实验室和影像学资料可以做出诊断。然而，一部分患者无法根据上述资料做出充分的诊断，可能需要进行肺组织病理学评估。

诊断ILD可以应用多种方式获取细胞或组织病理学资料。支气管肺泡灌洗（BAL）的不良事件发生率非常低，其诊断价值主要限于典型的肺泡内疾病，如感染、肺泡蛋白沉着症、嗜酸粒细胞肺炎、机化性肺炎、肺泡出血和弥漫性肺泡损伤。经支气管肺活检（TBLB）主要适用于累及小叶中心，且具有 “易于识别”的形态学改变的疾病，如癌性淋巴管炎、结节病、机化性肺炎和弥漫性肺泡损伤。TBLB的并发症很少见，但是小样本、采样误差和挤压伪影限制了其诊断率。特别是TBLB对复杂组织病理学类型如普通型间质性肺炎的诊断敏感性较差。

外科肺活检（SLB）通常经胸腔镜操作，目前是微创方式失败或不适用时的参考标准。SLB获取的样本大，包括次级肺小叶的外周结构，诊断率约为90%。但是SLB与显著的发病率和病死率相关。据估计，择期手术的住院病死率约为2%，非择期手术病死率更高。临床上许多患者不适合接受这种侵入性手术。患有普通型间质性肺炎（UIP）、高龄、肺功能严重受损或ILD急性加重患者的风险尤为增高。此外，住院时间和相关费用也值得考虑。

近年来，经支气管冷冻肺活检（TBLC）已经作为SLB的一种微创替代方法。与标准的TBLB相比，TBLC获取的组织标本更大，且没有挤压造成的伪影。尽管已经发布TBLC标准操作的共识声明和指南，迄今尚无TBLC临床应用指南。欧洲呼吸学会（ERS）成立工作组制订指南，为未确诊ILD患者应用TBLC获得组织诊断提供循证临床实践建议。

材料和方法

ERS工作组由16位ILD和/或TBLC领域的临床专家和方法学专家，以及3位患者代表组成。工作组在MEDLINE和Embase中进行系统的文献检索（截至2021年6月），采用GRADE法评估证据质量和推荐强度，提出4个PICO问题和2个叙述性问题。

结果

PICO问题1：对于有SLB适应证的未确诊ILD患者，可以用TBLC替代SLB吗？

建议：对于有SLB适应证的未确诊ILD患者，当需要进行肺组织病理学评估时，工作组建议行TBLC（有条件推荐，证据等级非常低）。本建议适用于有TBLC经验的医疗中心。

背景：既往认为SLB是未确诊ILD患者肺组织活检的参考标准，但是SLB费用高、不良事件发生率高、住院时间长。与SLB相比，TBLC诊断的一致性较高且发生严重并发症的可能性较小，因此TBLC可以作为SLB的替代方法。

证据总结：两项前瞻性研究直接配对比较了TBLC和SLB在ILD患者中应用的利弊（表1和2）。3项研究对比TBLC术后患者和SLB术后患者，间接比较了TBLC和SLB的优劣（表3）。此外，工作组还重点关注了2个最近发表的系统性综述（表4）。总的来说，TBLC与SLB诊断一致性较好（表1），两者均与IPF诊断后的生存率显著相关（表3）。在诊断置信度（表1和5）、组织病理学诊断的诊断率（表1、3、4）、IPF诊断的准确性方面（表2），SLB优于TBLC。与SLB相比，虽然TBLC病死率更低（表3和4）、住院时间更短（表3）、花费更少，但在其他不良事件方面，TBLC较SLB更为常见（表1、3、4）。

建议的理由：PICO问题1的证据等级非常低。考虑到上述结果，工作组得出结论，TBLC能够为MDD提供重要的信息，增加了诊断置信度。TBLC诊断率可能略低于SLB，由于研究结果不同，上述差异的程度尚不明确。TBLC和SLB之间的总体不良事件发生率难以比较。工作组着重强调的是TBLC严重不良反应低，特别是病死率低，术后住院时间短。此外，TBLC的预计成本也是降低的。安全的实施TBLC基本要求包括有合格的TBLC操作医师（见PICO问题4），具备安全使用镇静药物、及时处理并发症和确保气道防护的能力。

监测和未来研究的建议：建议实施TBLC和SLB的医疗保健中心持续跟踪患者的诊断率及并发症。对于未来的研究，建议开展更多的研究直接比较TBLC和SLB。理想情况下，建议开展大样本随机试验。除了诊断准确性、不良事件和花费外，还需关注基于TBLC或SLB诊断的后续治疗的远期结局，如疾病控制程度和病死率。

PICO问题2：对于不适合接受SLB的未确诊ILD患者，采用TBLC是否增加MDD的诊断置信度？

建议：对于不适合接受SLB的ILD患者，当需要肺组织病理学评估时，建议行TBLC获取肺组织标本（有条件推荐，证据等级非常低）。在行TBLC前，应权衡每位患者行TBLC的利弊。

背景：部分ILD患者合并严重的呼吸系统疾病或其他合并症，可能无法耐受SLB；也有患者ILD进展迅速，行SLB后病情可能进一步加重。对于上述患者，为获取肺组织病理学诊断，TBLC可能是一种创伤较小的选择。

证据总结：行ng>尽管在PICO问题1中评估TBLC的一些研究中也纳入了不适合接受SLB的ILD患者。仅2项研究报道了这类患者的结局，评估的结果仅有诊断率和不良事件（表6）。总的来说，不适合接受SLB的ILD患者行TBLC后能获得较高的诊断率（88.2%，95%CI 64-99）（表6）。未确诊ILD实施SLB高风险与低风险患者相比，行TBLC后发生出血、气胸、死亡和住院风险，两组间差异无统计学意义（见叙述性问题2）。

建议的理由：目前尚缺乏证据回答PICO问题2（证据等级非常低）。研究显示，在危重或快速进展ILD患者中，疾病加重的风险可能非常高。如果需要获取肺组织标本，建议采用TBLC，但应权衡每位患者的利弊。

监测和未来研究的建议：建议医疗保健中心为未确诊ILD但是不适合SLB的患者进行TBLC后，收集患者的诊断率、合并症、重要结局的资料。关于未来的研究，经验丰富的中心可开展前瞻性研究，评估不适合接受SLB的高危ILD患者实施TBLC后的结局，从而明确哪类患者的风险相对较低。

PICO问题3：对于已经进行TBLC仍无法诊断的ILD患者，是否需要行SLB或再次TBLC？

建议：对于已行TBLC仍无法诊断的ILD患者，当需要进行组织病理学评估时，建议升级为SLB获取肺组织标本（有条件推荐，证据等级非常低）。对于上述患者，由于没有研究证据，不建议再次进行TBLC。

背景：实施TBLC后MDD并不一定得出高置信度的诊断，这时可能需要再次病理活检获取组织进行病理学评估。如果再次活检能够显著地提高诊断率和诊断置信度，且术后并发症发生率、严重程度在可接受范围内，这时选择SLB或再次TBLC具有可行性。

证据总结：对于已行TBLC仍无法诊断的ILD患者，没有研究直接比较升级SLB和再次TBLC之间的差异。该问题纳入了26项研究，可评估的结果包括诊断率、诊断置信度和不良事件。总的来说，基于26项研究（188例ILD）的Meta分析显示，对于已行TBLC后仍无法诊断的ILD患者，升级为SLB后诊断率高（92%，95%CI 82%-96%）。此外，2项前瞻性研究证实，在已行TBLC仍无法诊断的ILD患者中升级SLB可以增加MDD诊断置信度。4项研究（包括13名患者）报道升级SLB的不良事件发生率为11.8%，包括1例长期胸膜瘘，2例SLB后30天内因肺纤维化急性加重而死亡，1例因呼吸和心血管不稳定在ICU观察1天。

建议的理由：PICO问题3的证据等级非常低。基于Meta分析的结果，对于已行TBLC仍无法诊断的ILD患者，升级为SLB后能够得到组织病理学诊断。由于缺乏证据，无法对上述患者再次进行TBLC做出总结。提供建议的3位患者代表提出，当首次TBLC无法提供诊断证据时，大多数患者会选择升级为SLB，而不是再次进行TBLC。

监测和未来研究的建议：建议医疗机构收集相关的诊断率、并发症数据。对于未来的研究，建议通过前瞻性研究评估升级为SLB或再次TBLC的获益，包括诊断率、不良事件和花费，可以是单组研究（即仅升级为SLB或再次TBLC），也可以是两组研究，即分别对两种方法进行比较，在理想情况下应当进行随机对照研究。

PICO问题4：医务人员在行TBLC之前进行规范化培训是否能够提高ILD患者诊断率，减少相应术后并发症？

建议：医务人员在行TBLC之前应接受规范化培训（有条件推荐，证据等级非常低），由于缺乏相应循证医学证据，无法对最佳培训类型及内容提供建议。

背景：美国大型医疗中心开展TBLC与术后并发症发生率具有较高的相关性。研究证实医务人员在进行支气管镜检查和经支气管超声引导下针吸活检术（EBUS-TBNA）之前接受规范化培训，通过使用模拟器可以缩短学习时间，使操作安全有效。类似的规范化培训也可以用于TBLC，以提高ILD患者的诊断率，减少术后并发症。

主要证据：没有直接回答PICO问题4的研究，有3项研究评估了先后手术的结果，在一定程度上反映了操作者的经验。研究报道前50例TBLC的诊断率为74.0%，后50例TBLC诊断率为90.0%（p=0.04），并且随着操作经验的增加，样本大小和直径也显著地增加。前50例实施TBLC的患者发生气胸的比例为24.0%、出血的比例为2.0%（n=1）；后50例发生气胸比例为12.0%（n=6；p=0.12）、出血的比例为4.0%（n=2；p=0.56）。研究显示前20例实施TBLC的患者发生气胸比例为30.0%（n=6），后18例发生气胸比例为22.2%（n=4；p=0.59）。

建议的理由：PICO问题4的证据等级非常低。随着操作者经验的积累患者的诊断率提高，不良事件发生率减少，因此工作组认为培训对于提高操作者的能力很重要。在经验不足的中心开展TBLC可能导致较高的并发症发生率。对于其他侵入性操作，已有研究证明规范化培训可以提高实施者的操作能力。

监测和未来研究的建议：工作组认为采用标准、安全和有效的方法施行TBLC，有必要进行一定程度的培训。开展相应的培训时，应密切监测TBLC规范化培训项目所带来的影响。强烈建议设计和开展研究来评估TBLC规范化培训项目的作用。上述建议可以通过随机试验或者观察性研究来实现，研究人群需包括不同类型培训的支气管镜医师。

叙述性问题1：是否有特定的HRCT征象可以提示将TBLC作为首选的活检方式？

证据总结：尚无研究探讨ILD患者特定的HRCT征象，如肺密度增加区域、肺密度减少区域、结节型和微结节型、小叶中心分布、随机分布或网状分布，与TBLC的诊断效能和安全性。建议对上述患者开展前瞻性研究，评估TBLC的诊断效能和术后并发症的发生率，并与其他获取肺组织标本的方式（如TBLB、SLB）进行比较。

叙述性问题2：对于无法明确诊断的ILD患者，TBLC操作有哪些风险？

背景：TBLC操作相关的并发症较为常见，大多数是轻微的（见PICO问题1）。其中最为常见的术后并发症包括气胸和轻微出血。严重并发症包括大出血、呼吸衰竭、ILD急性加重甚至死亡（表1和表3）。257例行TBLC的ILD患者，其中15.2%的患者术后出现并发症，仅5.4%的患者需要在手术当日住院，其中导致住院的危险因素包括mMRC≥2分、FVC占预计值%