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不同麻醉药物抗抑郁作用及其机制的研究进展

苏敬允1 崔艺峰2 李馨1 刘伟3 安仙泉3 崔然吉1 李炳锦1

1 吉林大学第二医院医学研究中心

2延边妇幼保健院儿科

3吉林大学第二医院麻醉科

通信作者：崔然吉

Email: [email protected]

基金项目：长春市科技局重点研发计划（21ZGY16）

【摘要】抑郁症是一种以持续的心境低落为显著特征的精神疾病。抑郁症的主要治疗方式为药物疗法，严重的情况下用电休克疗法和深度脑刺激等。然而，目前使用的抗抑郁 药物有起效慢、有效性差和不良反应多等缺点。电休克疗法可能会产生记忆缺失或认知损伤，而深度脑刺激需要进行脑部手术。因此，亟需发现新的抗抑郁药物。麻醉药物因起效迅速、不良反应少等特点而成为抑郁症研究的新焦点。本文将不同麻醉药物的抗抑郁作用及其机制的最新进展进行了归纳总结，为临床提供参考。

【 关键词 】 麻醉药物； 抑郁症； 机制； 研究进展； 药物疗法

世 界卫生组织预测到2030年，抑郁症可能会成为全球疾病负担第一位的疾病 ［1］ 。 抑郁症在全球范围内平均患病率为4.4%，在我国终身患病率更是高达6.9%，且有不断上升的趋势 ［2］ ，所以找到能够有效治疗抑郁症的药物刻不容缓。 氯胺酮能产生快速抗抑郁作用，使麻醉药物在抗抑郁治疗方面得到了关注。 本文就不同麻醉药物的抗抑郁作用及其机制进行综述，为临床提供参考。

氯胺酮

无20 00年，Berman等［3］研究表明氯胺酮对重度抑郁症患者具有快速而持久的抗抑郁作用，引起学术界的关注。随后Dwyer等［4］和Fava等［5］研究表明，单次静脉注射氯胺酮0.5 mg/kg，40 min具有快速、显著的抗抑郁作用。氯胺酮通常在注射后1～4 h起效，明显缓解抑郁症状；24 h达最大效应，单次注射的疗效通常可持续7 d［6］。

氯胺酮是一种N-甲基-D-天冬氨酸（N-methyl-D-a spartate， NMDA）受体拮抗药，20世纪60年代以来被当作 麻醉药和镇痛药物使用，适用于各种表浅和短小手术麻醉等。 氯胺酮的抗抑郁机制包括： （1）通过抑制NMDA受体使真核延伸因子2激酶（eukaryotic elongation factor 2 kinase， eEF2K）活性降低，进而促进脑源性神经营养因子（brain-derived neurotrophic factor， BDNF）快速增加产生抗抑郁作用 ［7］ 。 氯胺酮也可以阻断位于γ-氨基丁酸（γ-aminobutyric acid， GABA）能中间神经元上的NMDA受体来增加谷氨酸能神经传递，从而增强突触可塑性 ［8］ 。 此外，α-氨基-3-羟基-5-甲基-4-异噁唑丙酸（α-amino-3-hydroxy-5-methyl-4-isoxazolepropionic acid, AMPA）受体拮抗剂可以阻断氯胺酮对习得性无助大鼠的抗抑郁作用 ［9］ ，表明除NMDA受体外，AMPA受体也可以介导氯胺酮的抗抑郁作用。 （2）BDNF一直以来都是抗抑郁药物的重要作用机制之一，氯胺酮也不例外。 在氯胺酮给药后30 min和24 h均可以明显降低对照组小鼠在强迫游泳实验中的不动时间，但对BDNF敲除小鼠没有影响 ［7］ ，表明氯胺酮的快速或持续抗抑郁作用均依赖BDNF。 氯胺酮可通过增加BDNF的表达进而激活雷帕霉素靶蛋白复合物1（mechanistic target of rapamycin complex 1， mTORC1）信号通路引起突触后致密蛋白95增加来产生抗抑郁作用 ［10］ 。 在行为绝望模型中，氯胺酮和糖原合成酶激酶-3（glycogen synthase kinase-3， GSK-3）抑制剂复合应用可快速激活mTORC1信号通路并增加大鼠前额叶皮层椎体神经元中的兴奋性突触后电流， 使抗抑郁作用可以持续7 d ［11］ ，表明氯胺酮的抗抑郁机制与GSK-3表达减少有关。 （3）向行为绝望小鼠前额叶皮层注射氯胺酮会激活中缝背核中5-羟色胺能神经元 ［12］ ，表明氯胺酮的抗抑郁作用可能通过影响5-羟色胺能神经元产生。 氯胺酮会增加啮齿动物皮质、纹状体和伏隔核中的多巴胺水平 ［13］ ，这可能是氯胺酮抗抑郁的一种机制。 （4）外侧僵核（lateral habenula， LHb）主要是谷氨酸能神经元的宿主，可以抑制大脑的奖赏中心（包括腹侧被盖区多巴胺能和中缝背核5-羟色胺能）。 在慢性束缚应激模型中，氯胺酮可通过抑制小鼠LHb神经元的NMDA受体依赖性簇状放电以解除对单胺能奖赏中心的抑制，进而产生抗抑郁作用 ［14］ 。 （5）炎性因子的变化与抑郁症密切相关，即促炎性因子增加会导致抑郁症状 ［15］ 。 氯胺酮可使慢性不可预知温和应激大鼠前额叶皮层中白细胞介素-1β mRNA和白细胞介素-6 mRNA水平下降 ［16］ 。 在脂多糖诱导的抑郁模型中，氯胺酮会引起大鼠海马中白细胞介素-1β、白细胞介素-6、肿瘤坏死因子-α和吲哚胺2，3-双加氧酶1表达下降 ［17］ 。

氯胺酮异构体

S-氯胺酮 S-氯胺酮是氯胺酮的纯右旋异构体， 长期用于临床镇痛和麻醉。2019年3月，美国食品药品监督管理局批准了30年来首个新型快速抗抑郁症药物S-氯胺酮的鼻喷雾剂上市，用于治疗难治性抑郁症患者。S-氯胺酮的抗抑郁机制为抑制GABA能中间神经元上的NMDA受体，使谷氨酸大量释放进而刺激AMPA受体增加BDNF的释放［18］。S-氯胺酮还可单独抑制NMDA受体，进而抑制eEF2K的活性而激活BDNF信号通路 ［18］。

R-氯胺酮 R-氯胺酮的一项开放研究 ［19］ 表明，单次静脉输注R-氯胺酮40 min可以改善 7例难治性抑郁症患者的抑郁症状。 R-氯胺酮的抗抑郁作用并不是通 过激活mTORC1信号通路，而是通过激活细胞外信号调节激酶通路产生 ［20］ 。 与S-氯胺酮比较，R-氯胺酮具有不同的抗抑郁作用机制和安全性优势， 并有望克服氯胺酮使用的最大顾虑——精神症状，因此具有巨大的开发潜力 ［21］ 。

氯胺酮代谢物

氯胺酮代谢物主要由S-氯胺酮或R-氯胺酮代谢产生。S-氯胺酮或R-氯胺酮通过去甲基化生成S-去甲氯胺酮或R-去甲氯胺酮，S-去甲氯胺酮或R-去甲氯胺酮进一步代谢生成S-脱氢去甲氯胺酮或R-脱氢去甲氯胺酮。2S，6S-羟基去甲氯胺酮（2S，6S-hydroxynorketamine， 2S，6S-HNK）或2R，6R-羟基去甲氯胺酮（2R，6R-hydroxynorketamine， 2R，6R-HNK）可以由S-去甲氯胺酮或R-去甲氯胺酮羟基化生成，也可以由S-氯胺酮或R-氯胺酮直接羟基化生成2S，6S-羟基氯胺酮（2S，6S-hydroxyketamine， 2S，6S-HK）或2R，6R-羟基氯胺酮（2R，6R-hydroxyketamine， 2R，6R-HK），进而代谢而成［22］ （图1）。

2R，6R-HNK Grunebaum等［23］在对氯胺酮代谢物血浆水平的研究表明，较高的2R，6R-HNK水平与抑郁症状改善密切相关，但是目前还没有明确的证据表明2R，6R-HNK可以作为速效抗抑郁药使用。2R，6R-HNK的抗抑郁机制为：（1）通过抑制II组代谢型谷氨酸受体亚型2产生抗抑郁作用［24］。（2）在慢性束缚应激模型中，2R，6R-HNK可以通过激活BDNF信号通路而产生抗抑郁作用，而加入AMPA受体拮抗剂后，抗抑郁作用消失［25］，表明2R，6R-HNK激活BDNF信号通路需要AMPA 受体的参与。

S-去 甲氯胺酮 S-去甲氯胺酮对慢性社交挫败应激小鼠具有一定的抗抑郁作用，抗抑郁作用可被酪氨酸激酶受体B（tropomycin receptor kinase B， TrkB）拮抗剂或mTORC1拮抗剂阻断，但不会被AMPA受体拮抗剂阻断［26］，S-去甲氯胺酮的抗抑郁机制与BDNF-TrkB以及mTORC1信号传导有关，与AMPA受体无关。然而，Farmer等［27］在临床研究中表明，S-去甲氯胺酮与抗抑郁反应之间没有关系。所以S-去甲氯胺酮是否能应用于临床治疗抑郁症仍需进一步探究。

其他麻醉药物

丙泊酚丙泊酚在临床上因为起效迅速且安全性高被应用于全身麻醉。给予脂多糖诱导的脓毒血症抑郁小鼠丙泊酚10、20、50 mg/kg均可改善小鼠的抑郁样行为并伴随着小鼠海马中相关炎性因子含量降低［28］，表明丙泊酚的抗抑郁机制可能与炎症反应的改善有关。Mickey等［29］研究表明，高剂量丙泊酚（首次剂量200～600 mg，随后每周3次，共10次，每次静注300～650 μg·kg-1·min-1，15 min）可以快速有效的改善抑郁症患者的抑郁症状。

丙泊酚与氯胺酮复合应用可改善行为绝望大鼠的抑郁样行为，其作用机制与促进谷氨酸受体1的磷酸化有关［30］。丙泊酚与电休克疗法联合应用可改善慢性不可预知温和应激大鼠海马中γ-氨基丁酸A型受体α5亚基的蛋白含量降低［31］。所以麻醉药物复合用药或联合其他干预疗法，也是未来抗抑郁治疗的趋 势之一。

异氟醚异氟醚是临床上常用的吸入性麻醉药，因为肝肾毒性较小被广泛应用。 在1985年，Langer等 ［32］ 研究表明，异氟醚可以改善11例抑郁症患者中9例患者的抑郁症状。 异氟醚可以明显降低难治性抑郁症患者的抑郁评分，且对抑郁症患者认知功能的不良影响较小 ［33］ 。

Antila等 ［34］ 研究表明，异氟醚可以改善习得性无助小鼠的抑郁症状，抗抑郁机制与TrkB的激活有关，与BDNF、AMPA受体无关。 但异氟醚对慢性不可预知温和应激小鼠的抗抑郁机制与BDNF-TrkB信号通路的激活有关 ［35］ 。 所以异氟醚的抗抑郁机制是否涉及BDNF仍需进一步验证。

一氧化二氮一氧化二氮（N 2 O）是一种NMDA受体拮抗剂，因为一些NMDA受体拮抗剂如氯胺酮有抗抑郁作用 ［8］ ，所以将N 2 O和抑郁治疗联系起来。 吸入50%N 2 O或25%N 2 O对难治性抑郁症患者均有效 ［36］ ，吸入25%N 2 O还可改善双相抑郁症患者的抑郁症状 ［37］ 。 Kohtala等 ［38］ 对习得性无助小鼠的研究表明，单次暴露于N 2 O后，小鼠前额叶皮层的BDNF mRNA表达量升高，且BDNF mRNA表达量的升高与TrkB增加有关。 所以N 2 O的抗抑郁机制可能与激活BDNF信号通路以及阻断NMDA受体相关。

曲马多曲马多是临床上常用的镇痛药物，可以降低产后抑郁症的发生率 ［39］ 。 曲马多可以抑制猴子大脑中的血清素转运体和去甲肾上腺素转运体 ［40］ ，表明曲马多具有潜在的抗抑郁作用。 Ostadhadi等 ［41］ 研究表明，曲马多40 mg/kg可以改善行为绝望小鼠的抑郁样行为，但具体机制仍需进一步研究。

咪达唑仑咪达唑仑是一种常见的苯二氮类镇静催眠药，广泛应用于临床。 关于咪达唑仑抗抑郁作用及其机制方面的研究较少，Qiu等 ［42］ 研究表明，腹腔注射咪达唑仑0.5 mg/kg可改善行为绝望大鼠的抑郁样行为，抗抑郁机制与转运蛋白有关。

麻 醉药物在不同抑郁模型中的抗抑郁作用及其机制见表1。

小 结

氯胺 酮、N2O和丙泊酚对于治疗临床重度抑郁症患者有着显著的疗效，其抗抑郁作用机制可能与抑制NMDA受体，快速激活mTORC1信号通路，激活BDNF信号通路和减少炎症反应密切相关。上述麻醉药物对于不同模型的抑郁动物具有较好的治疗作用，但抗抑郁作用机制是多方面的。今后可以在更多的抑郁模型中验证这些麻醉药物的抗抑郁剂量和具体的作用机制，进而为临床抑郁症患者治疗提供新的治疗方案以及达到更 佳的治疗效果。

参考文献略。

DOI:10.12089/jca.2023.03.017

排版发布 | 程孟微

责任编辑 | 张伟

内容审核 | 万茹

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