研究背景

肺癌仍然是全球癌症相关死亡的主要原因，超过乳腺癌、结直肠癌和前列腺癌的死亡率总和。所有分期非小细胞肺癌（NSCLC）的 5 年总生存率约为 18%。在未来几年，筛查、靶向治疗和免疫治疗可能会改善这种不良预后。

目前，晚期NSCLC患者的治疗选择基于对一些参数的综合评估：组织学（鳞状与非鳞状）；驱动基因变异的存在（EGFR 和/或 BRAF 敏感突变，以及 ALK 和/或 ROS1 和/或 NTRK 重排）；PD-L1表达水平；患者的临床特征，例如年龄、体能状态（PS）和合并症。根据是否存在这些驱动基因变异，可以区分癌基因成瘾疾病和非癌基因成瘾疾病，采用不同的治疗方法。

已在NSCLC中发现了多种驱动基因变异。其中一些已可以通过特定药物靶向，另一些或许能够靶向，包括：KRAS基因突变（20-30%）、EGFR（10-15%的白人患者和高达40%的亚裔患者）、BRAF（2-4%）、ALK重排（3-7%）、ROS1（1-2%）、RET（1-2%）、NTRK（0.5-1%）、HER2基因突变（1-2%）和MET基因扩增或突变（2-4%）。

EGFR酪氨酸激酶抑制剂（TKIs）是携带常见突变（外显子19缺失（Ex19dels）和外显子21点突变（L858R））的晚期NSCLC患者的推荐一线治疗。多项随机 III 期试验表明，在携带常见 EGFR 突变的晚期 NSCLC 患者中，一线 EGFR TKI（吉非替尼、厄洛替尼、阿法替尼）在 RR 和 PFS 方面均优于标准铂类化疗。大多数接受这些药物治疗的患者（约一半）会出现耐药位点突变 T790M。为了克服这种耐药机制，开发了奥希替尼用于二线治疗。随后，其在一线治疗中，总生存期（OS）也优于第一代和第二代 TKI。因此，奥希替尼成为具有激活 EGFR 突变的晚期 NSCLC 患者的最佳治疗选择。然而，FLAURA-2试验和MARIPOSA试验的最新结果表明，一线联合策略延缓了耐药性的发生。与单药奥希替尼相比，奥希替尼加铂类-培美曲塞以及埃万妥单抗加拉泽替尼分别都实现了更长的PFS。

奥希替尼耐药机制

奥希替尼在一线或二线治疗中都大大改善了EGFR突变晚期NSCLC患者的生存，但获得性耐药的出现仍然是一个巨大的需求。

奥希替尼的耐药机制可能因用于一线还是后线治疗而异。奥希替尼最初是专门为在第一代或第二代TKI治疗期间出现T790M突变的患者开发的。在这种情况下，最常见的靶内耐药机制（约 14%）是 EGFR 外显子 20 C797S 点突变。19% 的患者发生 MET 扩增，7% 的患者与 C797S 突变一起发生。此外，HER2 和 PIK3CA 扩增、RET 和 NTRK 重排以及 BRAF V600E 突变分别在 3-5% 的病例中观察到。

关于奥希替尼一线治疗，一些文献数据报告了固有耐药性。相关机制包括 HER2 和 MET 扩增，在体外研究中观察到；还包括 KRAS G12D 突变同时 PTEN 缺失，以及 CDCP1 或 AXL RNA 过表达，在一些 NSCLC 患者中报道。

关于一线奥希替尼获得性耐药的主要信息来自III期试验FLAURA，其他一些文献数据来自病例报告或小型病例系列研究。FLAURA 试验中患者血液样本游离 DNA进行了 NGS 分析。没有观察到新发T790M突变。最常见的耐药机制是MET扩增（15%），其次是EGFR扩增（9%），以及C797S突变（7%）。S768I突变或其他EGFR共突变，如外显子19缺失+G724S（外显子18），L718Q（外显子18）+EGFR外显子20插入（外显子18+20），L718Q+C797S或L718Q+L797S（外显子18+20），非常罕见（