ADC，就像冬天里的一把火，这样火的上一个赛道，应该是PD-1。

ADC（Antibody Drug Conjugate），被比作“加装精准制导系统”的新型药物，我们可以把ADC药物想象成一个只有车头和1节车厢的小火车。其中，车厢部位装满了用来消灭癌细胞的“弹药”（强大的细胞毒性药物，Cytotoxic payload），而车头位置，装上了能精准识别某些癌细胞的“精确制导系统”（特异性抗体，Antibody）。车厢和车头之间，存在有“挂钩”（连接子，Linker）。所以，ADC是将细胞毒性分子/药物通过连接子连接到靶向肿瘤的单克隆抗体而构成的复合体。其结合了靶向药物和化疗药物的特点，可实现精准治疗。与单独使用抗体或小分子药物相比，ADC兼具了小分子与抗体药物的双重优势。

01ADC行业国内外发展概况

1990-2000年间

单抗药物获得广泛的临床应用，降低了开发ADC药物的障碍。

2000年

辉瑞公司开发的全球首款ADC药物Mylotarg（吉妥珠单抗）获批，用于治疗复发性且不适用于化疗的CD33阳性急性髓性白血病（AML）老年患者。由于DNA损伤剂卡奇霉素（calicheamicin）和靶向CD33的单克隆抗体偶联而成。Mylotarg具有较强的肝脏毒性，且联合用药后并没有明显改善患者的生存期，于2010年宣布自愿撤市。随着收集到的临床实验数据的增加，2017年FDA再度批准Mylotarg上市。

2000-2010年间

全球无ADC药物获批上市。

2011年

Seagen（原西雅图基因）推出二代ADC药物Adcetris，十年的沉寂才被打破。

2013年

治疗HER2 阳性乳腺癌的罗氏Kadcyla（恩美曲妥珠单抗，T-DM1）获批上市。

2017年6月

辉瑞CD22 ADC药物Besponsa（奥加伊妥珠单抗）获批上市。用于治疗复发难治性急性淋巴细胞白血病。

2018年9月

阿斯利康的AD药物Lumoxiti (moxetumomab pasudotox）获批上市，用于治疗既往已接受过至少2种系统疗法（包括嘌呤核苷类似物[PNA]）治疗失败的复发性或难治性毛细胞白血病（HCL）。

2019年6月

用于治疗复发或难治性弥漫性大B 细胞淋巴瘤（DLBCL）的Polivy (polatuzumab vedotin-piiq) CD79b获得FDA的上市批准。

2019年以来

ADC药物迎来了密集获批， 共有9款药物上市，超过此前近二十年上市药物之和。

2020年

用于治疗转移性三阴性乳腺癌（mTNBC）的T-DM1（Kadcyla）获得FDA的上市批准。2021年获得21.78亿美元的销售额IMMU-132)，该产品为Trop-2靶向抗体和拓扑异构酶抑制剂偶联物。

目前，美国FDA批准了14种ADC药物，用于治疗血液肿瘤或实体瘤。2020年已近实现商业化的ADC 产品总销售额达到31亿美元，其中主要由罗氏的Kadcyla贡献，其销售额于 2020年达到17.45亿瑞士法郎（约为19.02亿美元）。

在中国，目前仅有5种ADC药物获得 NMPA 的上市批准，其中包括4款海外产品，荣昌生物研发的维迪西妥单抗（RC48）是首个获批上市的国产ADC产品。

获批上市的14种ADC药物明细

国内ADC市场布局（按靶点分类）数据来源：GBI sourcom

长期以来，国内ADC的开发都在对标T-DM1的开发，导致HER2靶点内倾趋势严重、而后又面临DS-8201a的竞争。目前国内已有23款靶向HER2的ADC药物公布，占全部产品的26%。另一方面，Trop-2以及Claudin 18.2或成为下一个热门靶点。

02按适应症选择差异化竞争

从适应症来看，ADC产品分实体瘤和血液肿瘤两大类。血液肿瘤中的适应症集中分布在淋巴瘤、急性淋巴细胞白血病和多发性骨髓瘤。实体瘤方面分部更为广泛，其中乳腺癌、肺癌和胃癌的开发产品最多，主要原因是HER2靶点的主要适应症集中在乳腺癌和胃癌，Claudin 18.2在胃癌中高表达，而很多靶点在肺癌肿瘤中广泛表达，例如HER3、CEACAM5、c-MET、CD56等。而国外由于靶点选择性更多，相应的适应症开发也更为广泛，在黑色素瘤、肾细胞癌、肝癌、前列腺癌等都有涉足。

中国处于临床阶段的ADC产品，可以发现靶点和适应症分部较为分散，实体瘤和血液肿瘤均有涉猎，有9款药物针对实体瘤（乳腺癌、胃癌、膀胱癌、非小细胞肺癌、卵巢癌等），4款药物针对血液肿瘤（淋巴瘤、多发性骨髓瘤等）。除了HER2多在乳腺癌和胃癌布局，其他的产品多选择靶点蛋白高表达的肿瘤适应症开发，因此同类化竞争较少。

国内ADC药物申报情况 数据来源：CDE官网（派思维新整理）

总结中国ADC市场的靶点布局，虽有HER2扎堆的现状出现，但部分新入局者已开始拓展差异化的新型靶点。目前国内有21个靶点是单一产品，尚无竞争者。

03ADC的发展与展望

ADC的发展历程概括起来可以分为三代：

以2000年Mylotarg为代表的第一代ADC，主要由常规化疗药物通过不可切割的接头与小鼠来源的抗体偶联而成，抗原特异性较低，毒性载荷药效不足且连接子不稳定。

以2011年Adcetris为代表的第二代ADC，在优化mAb同种型、有效载荷以及linker后获批，其抗原特异性增强，随机耦合，DAR具有异质性，且连接子稳定。

以2020年Enhertu为代表的第三代ADC，具有更低的毒性和更高的抗癌活性以及更高的稳定性，使患者能够接受更好的抗癌治疗，其位点特异性偶联，均质具有稳定的DAR值，毒性分子活性更高。

从已批准药物和开发中的候选药物可以看出，新一代ADC的特异性和细胞毒性已经通过选择更好的细胞毒性药物、生物偶联方法、更好的靶向抗原和优化的抗体工程得到了改进。然而，它仍存在一些局限性（如有限的实体瘤渗透性和毒性）以及耐药机制的出现。在开发ADC的过程中仍然存在许多挑战，包括药代动力学的复杂性、肿瘤靶向和有效载荷释放不足以及耐药性。

下一代 ADC的发展，我们还是有一些期待展望，例如双表位或双靶点ADC，使用两种以上不同的有效载荷组合，使用ADC靶向突变蛋白，多肽偶联物（PDC），开发非内化的ADC等，这些都值得关注。

04结语

目前已成功开发出多种 ADC 疗法，14种ADC药物的获批以及多种ADC的临床表现也引起了人们对该领域的更多关注。

经过三代ADCs的发展，通过选择更好的细胞毒性药物、生物偶联方法、靶向抗原和优化的抗体工程得到了改进。然而，它仍存在一些局限性（如有限的实体瘤渗透性和毒性）以及耐药机制的出现。为了克服这些局限性，新的抗体形式、传递系统、非内化抗原靶点、新的细胞毒性药物和位点特异性生物偶联方法或定点偶联模式来促进ADC的发展。虽然许多创新尚未在临床方案中得到验证，但不难想象未来的ADC将在癌症靶向治疗中展现出更多的惊喜。

来源：派思维新

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