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抗体偶联药物（Antibody–Drug Conjugates, ADC）目前是抗肿瘤新药研发热点之一，尤其是在肿瘤治疗领域，ADC的药物研发持续增长。为了对ADC类抗肿瘤药物的临床研发中，需要特殊关注的问题提出建议，并指导企业更为科学地进行ADC的临床研发，中国国家药监局药品审评中心（CDE）于4月7日发布《抗肿瘤抗体偶联药物临床研发技术指导原则》。

本指导原则适用于ADC类抗肿瘤药物，自发布之日起施行。

一、背景

ADC由靶向特异性抗原的抗体或者抗体片段药物与有效载荷（如小分子细胞毒药物）通过连接子偶联而成，兼具传统小分子细胞毒药物的强大杀伤效应和抗体药物的肿瘤靶向性。开发ADC药物的主要目标是通过将有效载荷靶向递送到特定部位，以实现有效载荷的全身暴露相对于将其作为口服或静脉给药的单一疗法较低，有效地提高抗肿瘤治疗的获益风险比。

由于ADC药物在选取靶抗原、有效载荷、连接子以及偶联方式等方面各有不同，使其结构上存在多样性和复杂性；同时，ADC药物并不简单地等同于抗体药物和有效载荷的联合，在临床研发中存在诸多挑战，包括药代动力学的复杂性、肿瘤靶向和有效载荷释放不足以及耐药性等。本指导原则旨在对ADC类抗肿瘤药物的临床研发中需要关注的问题提出建议。

二、以临床需求为导向，合理设计ADC

ADC药物的研发立题主要在于克服有效载荷的限制性毒性、扩大治疗窗和提高抗肿瘤疗效。因此，理想的ADC药物在血液循环中应保持稳定性和完整性，精准地到达治疗目标（肿瘤细胞），并最终在肿瘤细胞内释放有效载荷。

由于ADC的构成因素复杂，当选择不同的靶抗原和抗体、不同作用机制的有效载荷、不同的连接子及其偶联方式等，对其生物学效应都可能产生明显的影响。因此，鼓励研发人员开展相关机制研究，深入探索ADC药物的设计特点。ADC药物的开发需要关注并综合考虑以下要素：

1、靶抗原

与传统的细胞毒性化疗药物不同，ADC药物通过靶向具有足量抗原表达的肿瘤细胞来递呈有效载荷，以达到扩大治疗窗的目的。选择靶抗原时，应在获得充分的基础研究信息，并明晰临床病理机制的基础上，精心寻找和选择靶抗原。目前，ADC药物靶抗原的选择已逐渐从传统的肿瘤细胞抗原扩展到肿瘤微环境中的靶抗原，例如基质和脉管系统等，可能具有重要的开发价值。

同时，靶抗原的选择主要从以下三方面考虑：①特异性；②非分泌性；③可有效内化。对于有明确人群富集需求的临床研发策略，建议申办方及早地考虑药物伴随诊断的开发。

2、抗体

靶向抗原的抗体对于ADC的特异性结合至关重要。理想的抗体应与靶抗原的结合具有高度特异性和高亲和力，还可促进有效的内化，在体内表现出低免疫原性且保持一定时长的药物半衰期，同时也需关注抗体本身是否具有一定的抗肿瘤活性。此外，较高的亲和力可能会导致更快的内化，但是也可能降低抗体对某些实体瘤的渗透；同时抗体的分子量大小也会影响肿瘤穿透效率。因此，需要根据拟针对的肿瘤细胞生物学特点以及靶向抗原的分子结构特点，在靶细胞的快速结合和内化效率的平衡中，选择与抗原表位亲和力恰当和分子量大小适中的抗体。

3、连接子

连接子作为将抗体与细胞毒性药物连接起来的桥梁，对于ADC的稳定性、有效载荷释放曲线有着显著影响，从而影响药物疗效和安全性。通常可将连接子类型分为可裂解型和不可裂解型。对于可裂解型连接子，需关注其是否足以识别循环系统和肿瘤细胞之间的环境差异，从而准确地释放游离的细胞毒药物。对于不可裂解型连接子，其最大优势在于可以降低脱靶毒性，但因其产生的游离有效载荷具有更低的膜渗透性，较难发挥有效载荷的旁观者效应。理想的连接子通常能够与抗体有最佳结合位点，不诱导ADC聚集，在生理环境中保持稳定不易断链，而到达肿瘤细胞中后可以有效释放。

4、有效载荷

有效载荷是在ADC内化到肿瘤细胞后发挥作用的小分子药物，目前最常使用的是小分子细胞毒药物。有效载荷是决定ADC药物杀伤力大小的关键因素，通常宜选择毒性效价高、生理条件下稳定和潜在药物相互作用小的小分子药物。

5、偶联方式

有效载荷与抗体的偶联方式也是构建ADC的重要因素。偶联方式将影响药物-抗体比(drug-antibodyratio，DAR)，以及DAR的分布特征。在选择偶联方式时，通常需要兼顾考虑偶联方式的稳定性和DAR值均一性；同时，需要关注偶联位点是否会对ADC抗体与目标抗原的结合、ADC的药代动力学（pharmacokinetics，PK）和其他特征产生影响。

三、临床研发中的关注要点

在遵循一般药物研发原则及规律的基础上，对于ADC类药物还建议关注以下要点，以期提高研发成功率：

1、同一靶抗原不同药物间疗效的差异

基于作用机制，ADC药物的人群选择策略主要依据肿瘤细胞上的靶抗原表达，但针对同一靶抗原，不同ADC药物在不同瘤种中的疗效各异。其原因可能为：①由于ADC药物结构和作用机制的复杂性，其疗效与抗体、连接子和毒素成分及其与肿瘤及微环境间的相互作用具有密切关系，造成了针对同一靶抗原的不同药物之间的疗效差异；②在不同的肿瘤组织学类型中，存在靶抗原的异质性、肿瘤组学改变的的复杂性等差异，均会影响ADC药物的递送以及抗肿瘤活性。

对于ADC药物来说，需要根据研发目的、临床前研究和早期临床研究阶段的数据等，选择恰当的目标适应症。因此，建议在早期研究中开发全面、科学和可靠的靶抗原检测方法，充分探索在不同瘤种中的有效性数据，可采用多重扩展队列试验设计，同时入组多个不同瘤种的队列，比较广泛地探索其有效性、安全性和给药方案的合理性，为后续确定目标适应症提供充分依据。

2、同一药物针对不同靶抗原表达状态疗效的差异

由于ADC的抗体主要发挥靶向定位作用，把有效载荷精准递送至目标细胞内杀死肿瘤细胞，在这一过程中，有些药物还可产生旁观者效应。因此，不同于单抗的作用特征，ADC可能不仅对靶抗原高表达肿瘤有效，对靶抗原低表达的肿瘤细胞是否具有抗肿瘤活性，也值得进一步探索。

因此，采取何种富集人群的临床开发策略对ADC药物的研发上市十分重要，鼓励研发人员在早期临床试验阶段就积极开展较为深入的生物标志物探索性研究，根据ADC的靶点特征探索预测性生物标志物、预后性生物标志物以及药效学生物标志物等。

3、最佳给药方案的探索

合理的给药策略是影响ADC药物获益风险特征的关键因素。基于ADC药物的结构特征和作用特点，有效载荷毒性是主要的剂量限制因素，有效载荷系统暴露量相对较小程度的增加就可能导致显著的不良反应。最佳给药策略的选择需综合考虑抗体和有效载荷之间的PK和PD差异。

因此，在早期研究阶段除了评估剂量-效应关系，还应全面了解ADC药物、组成部分及药理活性代谢物（如果有）的PK和PD，并尽可能探索其与安全性和有效性结果之间的关系，从而及时合理调整给药方案。

4、关注安全性风险

在ADC药物临床研发中，安全性风险管理至关重要。对于ADC药物来说，抗体的特异性、连接子的稳定性、有效载荷的性质等因素都可能影响药物的安全性，使其具有与单纯有效载荷不同的毒性特征。与靶向相关的毒性相比，在多数情况下脱靶相关毒性可能是ADC不良反应的主要因素。

导致脱靶毒性的原因可能包括：①有效载荷释放到血液循环中；②非特异性内吞机制（例如巨胞饮作用和微胞饮作用）及受体依赖的内吞机制，能内化整个ADC或游离载荷；③旁观者效应等。同时，具有相同类型或作用机制的不同有效载荷所表现的安全性特征常各不相同。在具有相同靶抗原或有效载荷的情况下，不同的ADC类药物可能呈现出不同的安全性特征。

因此，在具有相同靶点、相似有效载荷的不同ADC药物研发过程中，可相互参考的安全性风险特征和研发经验往往有限。在临床研发阶段，应该加强对于ADC药物安全性的监测和相关数据收集，充分揭示其安全性特征。对于独特的安全性特征，建议积极探索其发生机制，如果无法在人体内完成研究和分析，可进行非临床方面的探索（前提为该ADC在动物身上的安全性特征可以充分表征该ADC在人体的安全性特征）。同时，还需要关注有效载荷的代谢、排泄和细胞内作用途径，这些方面可能存在种族间的差异，从而产生不同人种间的安全性差异。

5、联合治疗

为了获得更佳疗效和克服耐药性，联合治疗已成为抗肿瘤治疗的重要策略和研发方向。合理的联合治疗可以有效增加ADC药物的抗肿瘤活性，可能的联合增效机制包括如下：①促进抗肿瘤免疫；②增加ADC向肿瘤组织的输送；③联合后增强有效载荷活动和/或合成的杀伤力；④调节抗体靶蛋白表达；⑤增强抗原转换或降解的药物可能会促进ADC药物的摄取和有效载荷的切割和释放等。

鼓励申请人参考NMPA发布的《抗肿瘤药联合治疗临床试验技术指导原则》，开展ADC药物与其他药物联合治疗的探索研究，关注药物间相互作用、联合是否协同增效以及是否增加安全性风险等；若联合治疗导致某一不良事件发生率显著增加，则需进行相关发生机制的进一步研究。

四、总结

随着科学技术的进步，后续将不断有新的ADC产品进入到临床试验中，比如双表位或双靶点ADC、使用两种不同的有效载荷组合等。可预期的是，与目前已有的ADC药物一样，其每一个组成部分都可能会影响到产品的安全性和有效性。因此，除了必须遵循抗肿瘤药物的一般研发规律，还应该注重以临床需求为出发点，结合ADC药物的分子结构和机制特征，关注临床研发要点，深入探索分析其临床优势，合理地制定开发策略。

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