表 1. EMP1 呈剂量依赖性地促进红系集落的增殖，但对粒系集落没有影响（体外试验）[2]

Nicholas C. Wrighton 等人继续对 EMP 进行研究后发现，一种合成的 EMP 二聚体相比 EMP 单体，对 EPO 受体的亲和力提高了 100 倍（图 1）[3]。而培莫沙肽就是以肽二聚体的形式，与 EPO 受体结合而发挥稳定促红作用。

图 1. 一项竞争性结合实验中 EMP 二聚体与 EMP 单链对 EPO 受体的亲和力（Kd）结果[3]

Q2

EPO 模拟肽与传统的重组人 EPO 有何不同？

首先是结构不同。

以短效重组人促红素（利血宝）为例，它是一种由中国仓鼠卵巢细胞产生的含有 165 个氨基酸的糖蛋白质[4]，与内源性 EPO 分子在结构上高度类似，无重复氨基酸序列，且为非对称结构。

作为目前全球唯一上市的 EPO 模拟肽——培莫沙肽，则呈对称结构，是由两条相同的直链肽（各包含 22 个氨基酸）经聚乙二醇（PEG）修饰得到的分支型 PEG 化 EPO 模拟肽，并引入 21 位 β-丙氨酸（β-Ala）作为连接子，以减少 PEG 对多肽配体结合的影响（图 2）。

图 2. 培莫沙肽的化学结构[1]

需要指出的是，培莫沙肽两条肽链上的氨基酸序列与重组人 EPO 没有任何重叠，即没有序列同源性，因此不会诱导产生抗 EPO 抗体，也不会引起抗 EPO 抗体介导的纯红细胞再生障碍性贫血（PRCA）的发生。而且那些使用重组人 EPO 产生抗体的患者，换用培莫沙肽后仍然有效。而在临床上，抗 EPO 抗体介导的 PRCA 是导致红细胞生成刺激剂（ESA）低反应的原因之一[5]。

此外，天然 EPO 分子以及重组人 EPO 分子中都含有游离的赖氨酸残基，CKD 患者血液循环中尿素水平升高，可导致具有游离赖氨酸残基的蛋白质发生氨甲酰化，而氨甲酰化 EPO（CEPO）不具有促红作用（图 3）[6]。而培莫沙肽氨基酸序列中不含游离赖氨酸，因此不会发生氨甲酰化而导致促红作用下降。

图 3. 一项体外 UT-7 造血实验显示 CEPO 不与 EPOR 结合、无促红作用[6]

其次是与 EPO 受体（EPOR）的结合不同。

培莫沙肽由于是对称结构，因此能够与同为对称结构的促红细胞生成素受体（EPOR）同型二聚体牢牢结合，研究显示培莫沙肽不仅保持了 EPO 与 EPOR 同型二聚体的四个关键氨基酸形成的氢键作用，且在对称位置也与四个氨基酸有氢键作用，因此与 EPOR 的结合能力更强。

还有研究显示，相比短效的重组人 EPO，EPO 模拟肽与 EPOR 的结合时间更长，能够与 EPOR 形成独特的、高度稳定的结合，且可能有助于通过阻止 EPOR 内吞从而维持 EPOR 水平，以发挥持续促红作用[7]。

Q3

培莫沙肽的作用机制是什么？

如前所述，培莫沙肽和传统的重组人 EPO 一样，都是通过结合并激活 EPO 受体，并通过相同的细胞内信号通路刺激红细胞生成的。但培莫沙肽对 EPO 受体的选择性更高，它只与具有促红作用的 EPOR 同型二聚体结合，而不与非促红的 EpoR/βc-R（EpoR/CD131）异二聚体结合，因此会潜在减少非促红受体激活带来的负面影响（图 4）。

图 4. 两种 EPO 受体亚型

（来源：图片改编自 J Clin Med. 2018 Feb 2;7(2):24）

临床前研究显示，培莫沙肽通过与细胞表面的特异性 EPO 受体结合，可促进骨髓红系定向祖细胞（BFU-E、CFU-E）增殖，向形态可识别的前体细胞分化，也能加速前体细胞的增殖、分化并促进骨髓释放网织红细胞，促进红细胞的生成[1]。

Q4

为什么培莫沙肽能够实现一月一次给药？

培莫沙肽采用三代分支型 PEG 修饰技术，能够有效延长半衰期至 70 小时左右。其单次给药后的药时曲线显示，培莫沙肽在健康受试者、透析和非透析患者中的半衰期接近，且基本在 2 周左右被完全清除。然而，培莫沙肽凭借其超长的受体结合时间和阻止受体内吞降解的特性，使得 EPOR 受体能够持续被激活并刺激红细胞生成，因此即使培莫沙肽在体内的血药浓度已经降到很低，仍能够发挥促红作用。针对健康受试者的药代动力学研究显示，相比安慰剂，培莫沙肽单次给药后的血红蛋白升高能够持续将近 30 天（图 5）。

图 5. 健康受试者中培莫沙肽（0.05 mg/kg）和安慰剂单次给药后血红蛋白浓度变化曲线

（来源：翰森提供）

因此，研究人员进一步开展了临床研究，以评估培莫沙肽一月一次皮下注射对肾性贫血患者的疗效。刚刚发表在 Lancet 子刊 eClinicalMedicine 的培莫沙肽治疗透析贫血患者的 Ⅲ 期随机临床试验有力地证实了，每月 1 次皮下注射培莫沙肽与常规每周 1～3 次阿法依泊汀给药同样有效且安全，虽然是非劣效研究，但在主要疗效终点（从基线至疗效评估期血红蛋白水平的平均变化）上显示出优效性趋势（图 6），且心血管不良事件（包括高血压、死亡、中风、心肌梗死、因充血性心力衰竭或不稳定心绞痛需要住院治疗）发生率更低[5]。

图 6. 研究期间两组的平均血红蛋白水平（PPS）[5]

Q5

您认为培莫沙肽能够给临床带来哪些获益？

目前国内肾性贫血治疗还是以短效重组人 EPO 为主，尽管疗效显著，但临床上仍存在达标率低、低反应、安全性等问题，且短效 ESA 需要频繁注射会导致患者依从性不佳，而在国外长效制剂已经得到广泛应用，能够更有效地改善肾性贫血。培莫沙肽将为肾性贫血治疗带来一种长效、稳定、安全的新选择。作为全球唯一上市的 EPO 模拟肽，期待培莫沙肽能够开启肾性贫血管理新格局。

✩ 本文仅供医疗卫生等专业人士参考

内容审核：陈妙锦

项目审核：来昀韵

题图来源：图虫创意

参考文献

[1] 培莫沙肽注射液说明书

[2] Wrighton NC, Farrell FX, Chang R, et al. Small peptides as potent mimetics of the protein hormone erythropoietin. Science. 1996 Jul 26;273(5274):458-64.

[3] Wrighton NC, Balasubramanian P, Barbone FP, et al. Increased potency of an erythropoietin peptide mimetic through covalent dimerization. Nat Biotechnol. 1997 Nov;15(12):1261-5.

[4] 重组人促红素注射液（CHO 细胞）说明书

[5] Ping Zhang, et al. Pegmolesatide for the treatment of anemia in patients undergoing dialysis: a randomized clinical trial. EClinicalMedicine. 2023 Oct 28; 65:102273

[6] Leist M, Ghezzi P, Grasso G, et al. Derivatives of erythropoietin that are tissue protective but not erythropoietic. Science. 2004 Jul 9;305(5681):239-42.

[7] Verma R, Green JM, Schatz PJ, Wojchowski DM. A dimeric peptide with erythropoiesis-stimulating activity uniquely affects erythropoietin receptor ligation and cell surface expression. Exp Hematol. 2016 Aug;44(8):765-769.e1.返回搜狐，查看更多