沃森、克里克与双螺旋模型

1953年2月28日，沃森和克里克建立了DNA双螺旋结构，并于4月25日，在英国《自然》杂志发表了文章“核酸的分子结构———脱氧核糖核酸的一个结构模型”。DNA双螺旋结构模型的建立，标志着人类在揭示生命遗传奥秘方面迈出了具有里程碑意义的一步。50年后的2003年也成为全世界科学界庆祝“DNA双螺旋结构”50周年的国际年：两位科学家当时所在的剑桥大学将主办各种活动；《自然》杂志也将在4月份专门发表祝贺的文章；我国科学家也将在4月25日举办纪念双螺旋结构建立50周年的学术会议，9月份沃森还将应邀来到中国演讲……

克里克现在身体状况不是很好，在家休养。而沃森长期游历于各国，进行学术交流活动，他参与策划了“人类基因组计划”，并成为美国国家人类基因组研究中心的第一任主任，他长期担任著名的冷泉港实验室的主任。在美国，“冷泉港”被誉为生命科学的圣地，是分子生物学者们神往之处。

沃森和克里克于1953年提出的DNA分子结构模型可以与达尔文的进化论、孟德尔的遗传定律相媲美。这一重大发现为探讨遗传的化学基础开辟了一个新纪元，引起了生物学的一场伟大革命。其结果是在此后不久就完全阐明了遗传密码问题。由于这一伟大科学成果，沃森和克里克获得了诺贝尔奖金。

50年后的今天，以DNA双螺旋结构为基础的生命科学研究仍然如火如荼，但在热闹的背后，人类并没有如两位科学家所预想的那样“揭示生命的奥秘”。在DNA密码破解半个世纪之际，人们从那以后获取了很多生命科学的相关知识，特别是人类基因组草图宣告完成，表明基因疗法的研究进入新阶段。

但是随着研究的深入，科学家们却面临着越来越多的挑战。基因疗法的疗效问题；出生前基因测试的伦理问题；转基因食品的安全问题等。以DNA双螺旋结构为基础的分子生物学的前途如何？

基因药物和基因疗法受重挫

一些小男孩一出生，他们免疫系统中就缺乏一种重要的基因。这些孩子对一些常见的传染病也特别敏感，甚至会因为普通的感冒而夭折。长期以来科学家对这种病无计可施。几年前，法国科学家通过向孩子的血细胞中植入正常的同类基因，治愈了十来个不满1岁的孩子，使得孩子们可以走出家门，结交自己的朋友。当时，由于这是全世界首例将基因疗法运用于人类，而引起了普遍的关注。

但是科学家们没有想到的是，这种治疗在某些孩子中引起了致命的白血病，在他们的体内被修复过的白细胞无法控制地繁殖，孩子们也不得不重新接受化学治疗来杀死这些白细胞。

这项实验是由法国科学家阿兰·费希尔领导的。接受治疗的孩子都含有与X连锁严重混合免疫缺陷症(X-SCID)，患有此病的孩子通常活不了几岁，而且常规的骨髓移植治疗需要精确配型的骨髓，很难找到患者所需的配型，而且骨髓移植的风险较大，效果也不理想。

费希尔的方法是，将孩子们那些有基因缺陷的白细胞移出，并在实验室中将这些白细胞与那些含有男孩所需正常基因的病毒混合，这些病毒会进入白细胞中，将新基因传递给白细胞的DNA；然后医生再将这些修复后的白细胞重新注入孩子们体内。结果非常令人振奋，11个孩子中有9个被治愈。但是去年9月，在接受治疗3年后，其中一个男孩被诊断为白血病。分子分析表明，一些病毒在错误的位置即LMO2基因处释放了治疗性有效负载，破坏了LMO2基因，从而导致了无法遏止的白细胞分裂。

刚开始，科学家们希望这件事只是运气不好造成的偶然事故，但是，今年1月，同样的问题也在另一个孩子中发现，而且2月初，费希尔的研究小组宣布，对另一个还没表现出症状的孩子的检查发现了同样的分子破坏。现在科学家们认为，其他接受治疗的男孩可能具有同样的危险。病毒将其所负载的基因传递给LMO2基因的几率虽然不到10万分之一，但由于接受转基因治疗的白细胞数量很大，大约有1.5亿个细胞，所以基因错位的细胞还是不少。

现在，是否仅LMO2本身的破坏就足以引起白血病；是否需要其它的破坏才能引发白细胞繁殖过量；还有是否这类破坏只会对还处在免疫系统快速发育期的婴儿产生危险等，这些问题都还不确定。

一些专家认为，类似基因疗法引发白血病的问题在近阶段会增多，因为科学家们在攻克基因疗法长期存在的主要难题方面开始取得重大进展。这些主要难题是：无法使足够多的新基因进入细胞以造成影响，以及无法使被转移的新基因产生效应。

大多数类似的基因疗法实验暂停

由于相关原因还不明确，美国食品和药物管理局(FDA)已经暂停了30多个与费希尔实验小组所用病毒相同的基因疗法实验，该机构也把最新出现的风险告诉了那些参与临床试验的病人。

2月28日，就在DNA双螺旋结构诞生50周年的时候，FDA举行了一次特别会议，会议讨论的主题就是法国研究小组在基因疗法实验中的挫败。这真是惊人的巧合。他们讨论的话题是：如果采取一些安全措施，这些实验是否可以重新恢复。比如，只有当实验中涉及到X-SCID基因(其生物活动总是有助于白细胞的繁殖)时，白血病发生的危险才会比较大。因此，涉及到其它不同基因的类似实验就可以继续进行了。

科学家们表示，一旦能够模拟出人体自身调控基因的复杂方式，基因疗法一定会取得突破。目前该领域的研究方向之一是，放弃法国研究小组在实验中所用的逆转录酶病毒。该病毒曾经因为可以直接将其有效的遗传负载注入细胞的DNA而备受欢迎，但是逆转录酶病毒随机地选择新基因插入细胞DNA的位置，其中一些位置会造成严重的病变。所以研究人员已经开始开发其它的基因传递方式，诸如选择其它种类的病毒作为载体等。

第二个方向是，研究人员正在开发自杀性基因疗法，医生们可以给病人服用一种特殊的药物，从而关闭多余的基因。他们也在开发特殊的基因插入物，这些插入物不仅含有治疗性基因，还携带有能帮助基因识别人体自身信号的DNA，从而随时开启或关闭相关基因。

最后的一个方向是“同源重组”，利用这种方法将不健康的基因移出细胞外，同时将健康的基因和合适的调控物质一起准确注入到相应的位置。今年初，威斯康星州大学的科学家报告他们已经成功地运用“同源重组”的方法培养出人体干细胞。

这些方法虽然距离临床运用还很远，但科学家们坚信，“我们最终会将理想变成现实”。

其实任何技术都有两面性，在基因疗法带来足够疗效的同时，自然也会产生某些副作用。问题是，在此之前，人们对基因疗法的关注总是集中在疗效问题，即是否有足够多的细胞表达有治疗性基因，而现在我们应该换个角度看问题了。

系统生物学将取代以DNA双螺旋为基础的分子生物学

福尔摩斯曾经在“银色马之谜”一案中，成功根据“谋杀之夜看门狗没有狂吠”提供的线索破案。其实遗传学家们所面临的问题与之非常相似，他们可以研究那些携带着病变基因并已发病的病人，但是研究那些携带病变基因却不发病的人们似乎更有意义，通过对这些人的研究，或许我们可以找到预防和治疗疾病的好方法。

自从50年前两位科学家发现DNA分子是一种双螺旋结构后，分子生物学模型的研究占着统治地位，但现在，系统生物学将推翻分子生物学，取代它的统治地位。其实几十年来遗传学家和相关媒体总在告诉人们：DNA决定一个人的命运，事实上情况并不是这样。与分子生物学一次只研究一种基因不同，系统生物学解释生命的奥秘，是综合研究细胞中的所有基因和蛋白质。

系统生物学可以解释为什么那些携带相同致病基因的人们并不都会发病。例如，在携带着BRCA1和BRCA2基因突变(这类基因可以导致乳腺癌和子宫癌)的妇女中，有56%-87%的人会患乳腺癌，28%-44%的人会患上子宫癌；在携带着p16基因的人中，这种基因变异会导致76%的人患上恶性黑色素瘤。一般将一种基因导致某种症状或疾病的可能性称作外显率，不管什么时候，外显率总是不到100%。

曾经因在酵母遗传学领域的发现而荣获2001年诺贝尔医学奖的李·哈特韦尔表示，生物学家们应该通过对“含有相同基因型的生物体”的研究来了解基因的功能，从而解释外显率的问题，但情况往往并非如此。当科学家们认为某个基因是引起家族糖尿病史的原因，但真正的表述应该是，这个基因和家族中成员所共同含有的基因相互作用后才会导致糖尿病。如果把这个基因植入不同遗传背景的100个人中，可能只有几十人会患上糖尿病。哈特韦尔说：“人们普遍认为，自己一出生就拥有与家人一样的基因型，这种基因型的特性很糟，有发病的危险。但是某些人可能在某种基因突变后并不会受到什么影响，而另一些人在遭遇同样的基因突变后却会不幸发病。”

位于纽约的基因网络科学公司(GeneNetworkSciences)正在从事基因相互作用的研究，并已创造了人类癌细胞的模型，这个模型内含有500多种基因和蛋白质。公司的主席科林·希尔认为，“该模型将以前分别孤立研究的生物过程联系在一起，而事实上这些基因和过程确实是相互关联的，如果不知道这一生物网络，我们就不能真正理解细胞的行为。”

希尔先生还表示，这一模型表明，药物作用于多个靶标，这就是基因药物也会产生副作用的原因。该公司还证明，如果破坏了某个基因或蛋白质，另外的基因将会取而代之，保持细胞的正常活动，细胞也不会因此死亡，“这或许可以解释Erbitux和Iressa等受到争议的抗癌药物为什么只能治疗少数病人。”希尔说。

这些认识可能会对药物开发产生极大的推动作用。长期以来，研究人员只将注意力集中在单靶标药物开发上，但是就像经济学家所说的那样，“只改变一件事是不可能的”。如果只将那些你认为致病的基因破坏，另外的某个基因或蛋白质可能又会呈现相同的功能，病人仍将生病。相反，系统生物学的方法能够识别出那些抑制药物活性或引起副作用的反馈信息。现在，许多从事系统生物学研究的公司也开始开发药物。

系统生物学不只关心那些发生的恶性变异，最不同凡响的是，它能证明良性变异。由美国加州理工大学的艾瑞克·戴卫逊博士领导的研究小组创造了一种“基因调控网络”模型，利用这个模型可以解释海胆的胚胎发育情况。目前为止，该模型整合了55种基因，并证明，当大量分子围绕网络循环流动一周时，这些分子会与DNA结合，并激活所有的基因。该研究小组还利用这一模型证明了怎样使海胆发育的过程中长出两个内脏。这说明了一个原理：海胆内脏不是单个基因，而是一种基因网络。这一原理同样适用于其它生物，就人类发育而言，这一模型可以解释怎样调控干细胞，使他们分化成人体无数种不同类型的细胞。

系统生物学还处于萌芽阶段，但是已超越了传统的分子生物学，或许分子生物学已经穷途末路。

不管怎样，我们还是应该说：双螺旋，50岁生日快乐!