异基因造血干细胞移植（allo-HSCT）是血液系统疾病的一大基石性治疗手段。预处理是整个移植过程中的重要一环。适宜的预处理对于进一步杀伤体内残留肿瘤细胞、提高移植成功率、降低移植后并发症发生率和复发率都有重要作用。本期我们特邀高博医学（血液病）北京研究中心北京高博博仁医院吴彤主任团队宋艳智医生接受专访，聚焦allo-HSCT预处理方案制定相关问题，分享实践经验，供同道参考。

综合评估基础状况，合理选择预处理强度

Q1：目前常见的allo-HSCT预处理方案有哪些类型？临床实践中如何选择？

宋艳智医生：移植预处理方案有多种分类方法，最常用的是根据治疗强度分为清髓预处理、减低强度预处理（RIC）和非清髓预处理（具体方案和定义见表1）。一般而言，随着预处理强度的降低，患者移植相关死亡率也相应降低；但对于恶性血液系统疾病，移植后原发病的复发风险依旧存在。

表1  造血干细胞移植前预处理强度分类

那么三种方案之间如何选择？根据现有证据，目前行业内的普遍共识是主要基于患者的耐受性和原发病缓解情况。比如一些年纪很大的老年患者，一般状况往往较差，通常合并有基础疾病，无法耐受清髓预处理，如果原发病缓解较好，可以选择RIC甚至非清髓预处理，患者仍然有接受移植和治愈的机会。但如果采用清髓预处理，移植相关死亡风险就很高，并不适合。RIC的应用日益广泛，接受度也在逐渐提高。

而对于没有严重基础疾病、一般情况较好的患者，能够耐受者应尽量采用清髓预处理，移植后复发率更低、治愈率更高。随着移植技术、合并症处理水平的进步，患者对清髓预处理的耐受性也在提高。

关于清髓预处理与RIC 孰优孰劣，目前研究证据总体有限，不同研究间结果不尽一致，尚存在争议。我们团队于2021年发表在Frontiers in oncology杂志上的一项Meta分析为此提供了一定参考（Song Y, et al. Front Oncol，2021，11:708727.）。研究最终纳入了6项随机对照试验（RCT），共1413例首次allo-HSCT前完全缓解的急性髓系白血病（AML）或骨髓增生异常综合征（MDS）患者。

基于长期随访数据的分析结果显示，无论是总生存（OS）还是累积复发率（CIR），RIC组均与清髓预处理组相当；并且RIC较全身放疗（TBI）/白消安为基础的清髓预处理显著降低了非复发死亡率（NRM）。该研究证实了RIC在特定人群中的可靠疗效和更优安全性。

但任何研究都有其固有局限性。该研究由于纳入的人群疾病特征、RIC的具体方案（属于强度较高的RIC）都有特定条件，因此也限制了研究结论的广泛代表性，仅适用于满足这些条件的情形。

RIC的前行有一个循序渐进的过程。宏观来看，这项研究至少证明了较高强度的RIC在这类患者中较清髓预处理的非劣效性，而且我们在临床中观察到使用RIC的患者较清髓预处理患者生活质量明显更好，因此本研究为后续深入探索奠定了基础、尤其是更低强度的RIC与清髓预处理间的比较，相信有助于推动RIC的发展进程。期待更多高级别研究进一步回答这一重要临床问题。

个体化预处理：提高安全性，降低复发率

Q2：预处理方案的个体化制定主要体现在哪些方面？ 

宋艳智医生：以急性淋巴细胞白血病（ALL）为例，清髓预处理方案中最经典的是TBI加环磷酰胺，以及白消安加环磷酰胺。氟达拉滨问世后，可考虑用氟达拉滨替代环磷酰胺，毒副作用明显减小，尤其是对于合并有心脏基础疾病的患者，氟达拉滨安全性更好，而环磷酰胺心脏毒性较大、可导致心功能损伤甚至衰竭。

对于移植前肿瘤残留的患者，可以适当增加预处理方案强度，比如联合噻替哌。增加预处理强度并不一定会增加患者移植相关死亡率，但对于控制原发病、降低移植后复发率有重要作用。

除了替换和增加药物以外，必要时也可适当地做减法。例如部分患者移植前外周血白细胞数量低下，预处理方案中阿糖胞苷可适当减量，甚至去掉。

另外是否采用TBI方案也需要个体化。对于难治复发性ALL，我们主张采用TBI方案预处理，可明显降低移植后复发率。而对于非难治复发性ALL，多给予单纯化疗预处理，疗效并无显著差异，且耐受性更好，还可避免放疗的副作用。

清髓预处理适当减量，安全应对二次移植多重挑战

Q3：二次移植前预处理有哪些注意要点？

宋艳智医生：二次移植患者耐受性较首次移植普遍更差，在经过第一次移植预处理后，患者脏器功能受到一定程度的打击，尽管二次移植前相关检查结果可能基本正常，但实际上脏器储备功能不如首次移植前良好，所以预处理药物导致脏器功能衰竭的风险就会相应增加。

此外，二次移植患者移植后感染发生率较首次移植也更高，且移植物抗宿主病（GVHD）发生率并不比首次移植低。这些都是二次移植患者面临的风险和挑战，预处理时需要重点关注这些问题。

二次移植前预处理方案的制定主要考虑患者的耐受性、原发病的缓解情况，必要时适当减量。但由于二次移植患者绝大多数是历经多线治疗后的、复发难治程度很高的恶性血液系统疾病，所以即使是适当减量，也仍然在清髓预处理范围内。

以TBI为例，首次移植前一般给予10~12Gy，但二次移植通常减为8~10Gy，仍然在清髓预处理方案范围内，患者能够更好地耐受，正常组织和脏器功能损伤、感染风险、GVHD发生风险均减小，对原发病控制效果影响不大，可实现疗效与安全性的更好平衡。

特殊人群，特殊处理；兼顾疗效，安全至上

Q4：特殊人群的预处理方案制定时一般要考虑哪些因素？ 

宋艳智医生：老年人群最主要的挑战是，相当一部分患者合并有严重的心脑血管疾病或其他脏器功能受损，影响移植前耐受性，不适合清髓预处理，多采用较强的RIC，一般不影响原发病疗效。

儿童患者如果不合并严重的感染或重要脏器疾病，耐受性一般较好，大部分适合接受清髓预处理。如果原发病缓解较好，采用常规的清髓预处理方案即可；如果缓解不理想，需适当增加强度。此外，儿童患者尽管远期慢性GVHD发生率低于成年患者，但移植后早期急性GVHD发生率较高，这也是预处理时需要兼顾的因素。

总体而言，无论是首次移植还是二次移植，无论是普通还是特殊人群，具体到每一例患者，个体情况都不尽相同，造血干细胞移植前的预处理需要全面综合评估患者基础状况和耐受性、原发病缓解程度，进而选择合适的方案强度，个体化调整放疗剂量、药物种类和剂量等，酌情加减、替换，在提高耐受性和安全性的前提下，尽可能降低移植后复发率，争取更佳生存获益。

专家介绍

宋艳智

高博医学（血液病）北京研究中心北京高博博仁医院

高博医学（血液病）北京研究中心北京高博博仁医院血液二科（移植技术）一病区，副主任医师。

具有10余年临床工作经验，长期从事异基因造血干细胞移植工作。擅长：异基因造血干细胞移植及各种常见移植合并症的处理。

中国生物医学工程学会干细胞工程技术分会移植与血浆置换学组委员。

McMaster大学健康信息研究中心Evidence-Based Resources Rater。

作为通讯作者发表多篇SCI论文，最高影响因子12。

《Cochrane Database of Systematic Review》、 《Plos One》、 《Journal of Integratieve Medicine》等多个SCI收录杂志审稿人。

编辑 | 赵薇

审核 | 宋艳智

排版 | luping