与单纯肢体或肢体局部区域的水肿相比，全身性水肿存在不同的病因。

广泛性水肿大多数是由于

心力衰竭

肝功能衰竭

肾脏疾病（尤其是肾病综合征）

这些疾病都会导致液体潴留，引起水肿。

小腿水肿的另一原因是血液在小腿淤积。许多肥胖者、中年或老年人通常到晚上由于血液淤积出现少量水肿。这种水肿通常会在第二天早晨自行消失。如果静脉瓣膜变宽或受损（慢性静脉功能不全），血液也会在腿部淤积（例如腿部曾经有过血栓的患者）。这种病人的水肿通常不会一夜之间消失。

许多女性通常在妊娠后期出现水肿。然而，如果孕妇出现大面积水肿，尤其是水肿范围累及双手和脸部，并同时伴有高血压时，则表明该孕妇可能存在先兆子痫，这可能会很危险。

单纯肢体或肢体局部区域水肿的最常见的病因为

某肢体的深层静脉内有血栓（深静脉血栓形成）

皮肤感染（蜂窝织炎）

许多疾病增加了静脉血栓的风险。大多数情况下，血栓会出现在腿部静脉，但是有时候也会在手臂静脉。如果静脉内的血栓脱落后随血流进入肺部，导致肺动脉阻塞（称为肺栓塞），则会比较危险。

蜂窝织炎通常会导致肢体局部的皮肤水肿。皮肤下深层或肌肉感染导致整个肢体水肿极为少见。

淋巴管阻塞（如发生淋巴水肿时）是一种不太常见的病因。遍布全身的淋巴管可帮助组织排出液体。如果肿瘤压迫淋巴管或者手术切除部分淋巴管或淋巴结（例如，女性患者由于乳腺癌而被切除了腋下淋巴结），则可引起肢体肿胀。在许多热带国家，某些寄生虫会阻塞淋巴管并引起肿胀（淋巴丝虫病）。

有时过敏反应会导致口腔周围红肿（血管性水肿）。血管性水肿也可以是一种遗传性疾病，这时水肿不定期反复出现。