甲状腺癌是最常见的内分泌恶性肿瘤。已经描述了多种组织学类型的甲状腺癌，包括甲状腺乳头状癌 (PTC) 和未分化甲状腺癌 (ATC)。PTC 是分化良好的类型，占所有甲状腺癌的 80% 以上，临床预后良好，10 年疾病特异性生存率超过 90%。相比之下，ATC 是一种未分化类型，具有干细胞样特性、高度增殖潜力和对当前疗法的抵抗力。去分化是甲状腺癌患者预后的指标，但对其异质性及其属性的不精确和不完整表征阻碍了对其的理解。

　　2021年7月28日，四川大学许恒，魏涛及韩国光州科学技术学院Jihwan Park共同通讯在Science Advances 在线发表题为“Characterizing dedifferentiation of thyroid cancer by integrated analysis”的研究论文，该研究使用单细胞 RNA 测序，以 46205 个细胞的单细胞分辨率探索了甲状腺癌的格局，并描绘了其去分化过程和抑制性免疫微环境。

　　发育轨迹表明间变性甲状腺癌 (ATC) 细胞来源于一小部分甲状腺乳头状癌 (PTC) 细胞。此外，通过对拷贝数改变和转录调控网络的综合分析，揭示了 CREB3L1 对 ATC 发育的潜在功能作用。CREB3L1 的下游靶标涉及分化相关通路（例如 EMT）中的多个基因，其表达增加可以预测 PTC 的更高复发风险。总的来说，该研究为甲状腺癌的异质性和分子进化提供了见解，并强调了 CREB3L1 在其去分化过程中的潜在驱动作用。

　　甲状腺癌是最常见的内分泌恶性肿瘤。已经描述了多种组织学类型的甲状腺癌，包括甲状腺乳头状癌 (PTC) 和未分化甲状腺癌 (ATC)。PTC 是分化良好的类型，占所有甲状腺癌的 80% 以上，临床预后良好，10 年疾病特异性生存率超过 90%。相比之下，ATC 是一种未分化类型，具有干细胞样特性、高度增殖潜力和对当前疗法的抵抗力。因此，ATC 是最致命的肿瘤之一，中位生存期仅为 6 至 8 个月，并且造成近一半的甲状腺癌相关死亡。在组织学上，PTC 通过去分化发展为 ATC，去分化是普遍存在的癌症中的一个生物学过程，可诱导癌症从高度分化状态转变为低分化状态。

　　细胞可塑性赋予癌细胞在分化和未分化状态之间转换的能力，从而有助于癌症的去分化。这种波动可能涉及不同癌症类型的不同基因改变。对于甲状腺癌，虽然BRAFV600E 突变经常发生在 ATC 和 PTC 中，但存在于 ATC 中的 TP53 和 TERT 启动子中的常见突变在 PTC 中很少见。这表明遗传改变的积累可能通过影响细胞可塑性促进 PTC 去分化为 ATC。此外，其他间接证据也表明 ATC 源自 PTC，包括 ATC 病变中 PTC 成分的常见组织病理学共存和大多数 ATC 患者的 PTC 病史。

　　基于体细胞突变的基因组进化分析显示，在肿瘤发展的早期阶段，ATC 病变与 PTC 病变不同。然而，来自同一患者的 ATC 和 PTC 成分之间的巨大遗传距离并不能排除 ATC 细胞可能通过遗传和/或表观遗传机制源自一部分 PTC 细胞的可能性。总的来说，没有直接证据表明 ATC 是否在细胞水平上从 PTC 演变而来。

　　通过单细胞 RNA 测序 (scRNA-seq) 准确识别和表征单个细胞状态为持续检测不同细胞类型中波动的细胞命运和揭示癌症发展中的基因调控网络提供了机会 。因此，scRNA-seq 使得在单细胞水平上研究肿瘤内异质性和细胞可塑性成为可能，这有利于理解和揭示甲状腺癌细胞的去分化和 ATC 的发展。在这项研究中，生成了 scRNA-seq 转录组来表征 PTC 和 ATC 的细胞组成，并进行综合分析以研究单细胞分辨率下的共享和不同特征。此外，该研究的目标是使用单细胞分析来描绘从 PTC 到 ATC 的分子进化轨迹，并确定参与这一转变的关键基因组事件。该研究使用单细胞 RNA 测序，以 46205 个细胞的单细胞分辨率探索了甲状腺癌的格局，并描绘了其去分化过程和抑制性免疫微环境。

　　发育轨迹表明间变性甲状腺癌 (ATC) 细胞来源于一小部分甲状腺乳头状癌 (PTC) 细胞。此外，通过对拷贝数改变和转录调控网络的综合分析，揭示了 CREB3L1 对 ATC 发育的潜在功能作用。CREB3L1 的下游靶标涉及分化相关通路（例如 EMT）中的多个基因，其表达增加可以预测 PTC 的更高复发风险。总的来说，该研究为甲状腺癌的异质性和分子进化提供了见解，并强调了 CREB3L1 在其去分化过程中的潜在驱动作用。

　　参考消息：

　　https://advances.sciencemag.org/content/7/31/eabf3657