成晟教授：ADT仍是前列腺癌治疗的基石

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编者按：2021年第116届美国泌尿外科协会（AUA）年会于上月落下帷幕，在局限性前列腺癌的治疗中，部分患者因肿瘤侵袭性强、易复发和易转移等特点，虽然存在手术、放疗、化疗、去势治疗等多种治疗方案，但最佳治疗选择仍一直存在争议。本次AUA会议报道了多篇围绕局限性前列腺癌疾病进展的研究报道，其中无论是传统的手术、放疗，还是新型的高能聚焦超声（HIFU）治疗，雄激素剥脱治疗（ADT）是病情进展后治疗的基石。本期《肿瘤瞭望》特邀浙江大学医学院附属邵逸夫医院泌尿外科成晟教授，与您分享以ADT为核心的局限性前列腺癌治疗最新进展。

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MP32-05：根治性前列腺切除术后生化复发的患者接受雄激素剥夺治疗的进展病程[1]

背景和目标：2000年之前前列腺癌（PCa）的自然病史数据显示，接受根治性前列腺切除术（RP）后生化复发（BCR）且未接受早期雄激素剥夺治疗（ADT）的患者的中位转移时间为8年。本研究旨在研究在当代美国退伍军人（VA）队列中RP后出现BCR后接受早期ADT治疗的患者进展至去势抵抗性前列腺癌（CRPC）和转移的风险。

方法：分析VA SEARCH数据库中1988-2017年间，RP后出现非转移性BCR即开始接受ADT治疗的810例非转移性前列腺癌患者。采用多变量Cox比例风险分析确定CRPC和转移的预测因素。采用Kaplan-Meier分析定量分析关键预测因素的风险。

结果：开始ADT后中位随访5.7年（IQR[3.1, 9.6]）。开始ADT时的中位PSA为1.4 ng/ml（IQR[0.3, 5.0]）。在所有患者中，8年转移风险为22%。在多变量模型中，ADT前较高的PSA（HR 1.78, p

在所有患者中，8年CRPC风险为25%。在多变量模型中，较高的ADT前PSA（HR 1.81, p

图1. Kaplan-Meier无转移生存曲线

A.ADT前PSA B. ADT前PSADT C. 病理分级分组

结论：RP后出现BCR的患者接受ADT治疗后出现转移和CRPC的风险低于历史文献中未接受ADT治疗的患者，8年后仅25%进展为CRPC，22%出现转移。即使在高危患者中，8年内的转移或CRPC的风险也低于50%，证明早期接受ADT治疗的患者自然病程较长。

成晟教授

本篇AUA会议报道围绕前列腺癌根治术后出现生化复发的患者，讨论是否需要早期介入治疗，尤其如何体现ADT的应用价值。ADT前较高的PSA、精囊侵犯、ADT前较短的PSA倍增时间、较高的病理分级分组等因素，与局限性前列腺癌根治术生化复发后出现转移或进展至CRPC相关。当早期接受ADT时有利于此类患者的生存预后。

在根治术后出现生化复发治疗时间节点上有如下考量：当患者合并高临床分期和高级别肿瘤病理学特征时，我们在生化复发时给予即刻ADT；如果临床和病理学特征倾向于预后良好，我们可选择等待观察；结合本篇文章报道，如果PSA倍增时间较短、生化复发时PSA较高，则及早进行ADT介入。结合前列腺癌整体病理学特征和动态疾病特征，为患者选择最有利的ADT介入时机。

PD08-09：放射治疗和雄激素剥夺治疗用于局限性前列腺癌的荟萃分析[2]

背景和目标：在局限性PCa的随机试验中，增加放疗剂量以及加用或延长ADT已分别显示可改善长期结局。本研究旨在探索放疗剂量强化联合ADT相比单独放疗剂量强化和单独ADT以及低剂量放疗的历史数据的相对获益。

方法：根据PRISMA指南，在PubMed中检索放疗用于局限性PCa的III期随机对照试验。试验组分为低/高剂量（以74 Gy为分界）以及有/无联合ADT（分为短程或长程[以8个与为分界]）。结果包括5年总生存率（OS）、5年前列腺癌特异性死亡率（PCSM）和5年远处转移（DM）发生率。

结果：共纳入来自40项临床试验的21429例患者。每种治疗类型的比较见表1。值得注意的是，当以低剂量放疗作为对照时，低剂量放疗+LTADT的PCSM（OR: 0.34 [0.22~0.54]）和DM（OR: 0.35 [0.20~0.63]）有显著改善。单独增加放疗剂量与单独低剂量放疗相比，所有结果均无显著改善。低剂量放疗+LTADT与单独高放疗剂量相比，5年PCSM（OR: 0.40 [0.25~0.64]）显著改善，但OS和DM的改善无统计学意义。总体而言，在任何治疗方式的比较中，5年OS均无统计学意义的改善。

表1. 不同治疗类型5年OS、PCSM和DM发生率的比较

结论：荟萃分析结果表明，在单独低剂量放疗的基础上加用ADT（STADT或LTADT）与仅增加放疗剂量相比有更多获益。单独增加放疗剂量对OS、PCSM或DM均无显著改善；且与放疗+LTADT相比，似乎与更差的结局相关。

成晟教授

前列腺癌根治性治疗方式包括：根治性切除术、根治性放疗以及根治性粒子植入术。上世纪七八十年代在前列腺根治术手术技术成熟之前，前列腺癌放疗应用非常广泛，而目前选择放疗的患者逐渐减少，原因在于放疗后的放射性炎症以及并发症。因此，低剂量放疗为当前临床应用的首选和常用放疗方案。

本篇报道结果显示，对于局限性前列腺癌患者，单纯增加放疗剂量患者并未显示出任何获益，并且会增加放疗导致的炎症等不良反应。因此我在临床中更推荐低剂量放疗联合短程或长程ADT。而在短程或长程的时间选择上，需结合患者的疾病特征和病理学特征，包括PSA水平、Gleason评分、病理学分级和临床分期，对于低危的前列腺癌患者，我们可选择联合短程ADT，而对于高危前列腺癌患者，长程ADT可能可以带来更多临床获益。

PD34-02：PSA倍增时间在根治性前列腺切除术后接受挽救性放疗的患者中的关键作用：对扩大放疗范围和联合内分泌治疗的启示[3]

背景和目标：目前对于挽救性放射治疗（SRT）的临床靶区范围尚未达成明确共识。PSA复发对患者肿瘤特征的影响存在异质性，在肿瘤侵袭性较弱的患者中可能无需联合内分泌治疗（HT）。因此，本研究旨在评估PSA倍增时间（PSADT）的作用，以确定可从SRT联合HT和扩大SRT放射野中受益的患者。

方法：纳入来自5家三级转诊中心的477例因RP后PSA升高而接受SRT的患者。所有患者均接受前列腺和精囊床局部放疗。是否联合HT和放射野范围（前列腺窝[PF] vs. 全盆腔放疗[WPRT]）由治疗医生决定。疗效结局为影像学确定的SRT后临床复发。采用多变量Cox回归分析预测临床复发，预测因素包括pT分期（pT3a vs. pT3b）、Gleason评分（7 vs. 8）、SRT时的PSA水平和PSADT。

结果：中位PSADT为8个月（IQR: 4, 16）。222例（47%）患者联合HT，中位持续时间为6个月（IQR: 6, 17）。366例（77%）患者的放射野为PF，而其余111例（23%）为WPRT。中位随访113个月，80例（17%）患者发生临床复发。在多变量分析中， pT3b分期（HR 5.00; p

结论：PSADT是SRT后临床复发的重要预测因素。在这项大型多中心研究中，确定可从联合HT以及WPRT中获益患者的PSADT最佳截断值为6个月。

图2 不同PSADT患者的8年临床复发率

A. 联合HT vs. 不联合HT B. 放射野：PF vs. WPRT

成晟教授

本篇AUA报道结果提示，当PSA倍增时间＜6个月时，挽救性放疗联合ADT并且扩大瘤床的照射范围，对前列腺癌根治术后出现疾病进展患者能有显著获益，临床复发风险明显下降。前列腺癌根治术后出现PSA升高，与临床影像学肉眼无法可见的肿瘤复发相关，而倍增时间越短，提示患者体内的肿瘤进展越快。因此通过对根治术后患者PSA的监测，对PSA倍增时间较短的患者进行尽早干预，挽救性放疗联合ADT或扩大瘤床放射野照射范围，可以对患者有一定临床获益。

MP46-13：局限性前列腺癌高强度聚焦超声全腺体治疗中术中前列腺压迫和雄激素剥夺治疗对疗效的影响：随访12年的回顾性连续病例系列分析[4]

背景和目标：分析影响接受全腺体高强度聚焦超声（HIFU）治疗的局限性前列腺癌患者肿瘤学结局的技术和临床因素。

方法：纳入2007-2014年接受Sonablate 500全腺体HIFU治疗的局限性PCa患者，并进行回顾性分析。生化失败采用Phoenix ASTRO定义。评估肿瘤学结局与技术和临床因素之间的关系。

结果：研究队列包括428例患者，中位年龄67岁，中位PSA水平为7.61 ng/ml（1.36-19.20）。依据D’Amico分类分为低风险（n=102）、中风险（n=240）和高风险（n=86）组。全部患者及低、中、高风险组患者的12年无生化复发生存率（BDFS）分别为68.4%、80.4%、65.6%和61.6%。采用多变量逻辑回归分析预测治疗生化失败风险，高风险组接受ADT治疗（比值比[OR]=0.225；p=0.015）以及在低（OR=0.178；p=0.030）、中（OR=0.291；p

图3. 接受和未接受新辅助ADT治疗的患者的12年BDFS结果

图4. 使用和未使用前列腺加压方法的患者的12年BDFS结果

结论：ADT可能有助于改善高风险患者的肿瘤学结局。前列腺加压方法可改善接受全腺体HIFU治疗的前列腺癌患者的肿瘤学结局。

成晟教授

HIFU在国内开展较少，原因是一方面受到仪器设备的限制；另一发面与监测随访相关。AUA会议本篇报道研究人群限定为局限性前列腺癌的局部病灶治疗，通过加压方式减少前列腺肿胀和前列腺内靶病灶的移位，扩大了HIFU在局限性前列腺癌治疗中的应用，不仅针对单个病灶，还适用于多发病灶。当HIFU联合ADT后，高风险患者的肿瘤学结局可能得到显著改善；而对于低危的患者，同样能够达到一个很好的临床获益。

总结

前列腺癌的精准治疗是未来的方向，虽然目前前列腺癌的治疗方案越来越多，但ADT仍然为众多治疗方式中的基石治疗。而在前列腺癌的精准诊疗方面，相信国内未来越来越多的临床研究的开展，使得更多先进的诊疗技术会被引进，从而让更多患者获益。

参考文献：

[1]. 2021AUA-MP32-05: Contemporary History of Progression Following Androgen Deprivation Therapy for Biochemical Recurrence After Radical Prostatectomy.

[2]. 2021 AUA-PD08-09: Meta-analysis of radiation therapy and androgen deprivation therapy in localized prostate cancer.

[3]. 2021 AUA-PD34-02: The key role of PSA doubling time in patients treated with salvage radiation therapy after radical prostatectomy: implications for the extent of radiation and the concomitant use of hormonal therapy.

[4]. 2021 AUA-MP46-13: Impact of intra-procedural prostate compression and androgen deprivation therapy in whole-gland therapy with high-intensity focused ultrasound on localized prostate cancer: A retrospective consecutive case-series analysis for 12-year follow-up.

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DIP-CN-005286 有效期至2022年10月11日

（来源：《肿瘤瞭望》编辑部）

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