传统BTK抑制剂最常见也是最容易导致治疗中断的副作用主要是出血和房颤，基础研究显示正常血小板上同时表达BTK和TEC二种激酶，均参与胶原诱导的血小板活化促进凝血，单独BTK缺失可通过TEC进行功能代偿 [2] 。由于传统BTK抑制剂的脱靶效应导致对BTK和TEC的同时抑制，从而影响胶原诱导的血小板聚集功能，提高出血事件的发生风险。正常心肌细胞上除表达BTK之外，还表达 EGFR和BMX，因此在使用传统BTK抑制剂时其脱靶效应也会抑制心肌细胞上的BMX和EGFR [3,4] ，因此带来房颤副反应。分子改构后的BTK抑制剂奥布替尼，对BTK之外的其他激酶，尤其是EGFR和BMX的IC 50 非常高，因此脱靶抑制TEC、EGFR和BMX的作用更小，从而降低出血和房颤事件的发生。

结构特点、特殊的制剂技术、良好PK/PD特性是奥布替尼良好疗效的保证

王潇潇教授：分子结构上的优化使得奥布替尼更好地实现了对BTK激酶的选择性抑制，是其实现良好疗效的第一个保证；奥布替尼使用了固体分散体制剂专利技术，使得药物在体内溶解速度更快，吸收速度更快，生物利用度更高。与其他BTK抑制剂相比，奥布替尼使用剂量最小，但达峰浓度非常高，达峰时间最快，只有2.5个小时，从而保证了药物使用时个体差异较小，体内有效药物浓度更稳定，这是奥布替尼实现良好疗效的第二个保证。I期药代动力学研究还显示奥布替尼可对BTK完全稳定持续24小时占有（>99.6%），而其他BTK抑制剂给药后4-24小时的BTK靶点占有率下降，而且个体间差异较大，这是奥布替尼实现良好疗效的第三个保证。

奥布替尼的未来值得期许

黄慧强教授：2020年12月25日诺诚健华公司的奥布替尼在中国上市，自此在中国乃至未来在全世界又多了一个优秀的BTK抑制剂，患者有了更多的治疗选择。奥布替尼具有较好的后发优势，与传统BTK抑制剂相比，进行了合理的分子结构优化，使其与BTK的结合更持久、更稳定、特异性更高、脱靶效应更小，因此安全性更好。此外奥布替尼的生物利用度高，其PD/PK参数更优，使得患者一天一次口服就能达到理想的临床治疗效果。Kinome Scan检测结果显示，在400余个激酶靶点中，奥布替尼只对BTK激酶有>90%的明显抑制作用，对其它激酶并无明显抑制作用，这是奥布替尼良好安全性的基础。更重要的是2020ASH会议上奥布替尼三个临床研究资料的更新，均进一步来表明了奥布替尼的优越性，不仅是疗效优秀，CR率高，安全性同样优秀，大家关注的BTK抑制剂副反应如房颤、出血、腹泻等都处于相当低的水平。鉴于奥布替尼的良好疗效与突出的安全性，我个人非常期待奥布替尼在未来的研究中，尤其是联合治疗的研究中，能够做出更好的数据，从而造福广大的淋巴瘤患者。

参考文献

1. Yuqin Song, et al. 2020ASH. Abstract 1140.

2. Chen J, Kinoshita T, Gururaja T, et al. The effect of Bruton's tyrosine kinase (BTK) inhibitors on collagen-induced platelet aggregation, BTK, and tyrosine kinase expressed in hepatocellular carcinoma (TEC). Eur J Haematol. 2018;10.1111/ejh.13148. doi:10.1111/ejh.13148

3. McMullen JR, Boey EJ, Ooi JY, Seymour JF, Keating MJ, Tam CS. Ibrutinib increases the risk of atrial fibrillation, potentially through inhibition of cardiac PI3K-Akt signaling. Blood. 2014;124(25):3829-3830. doi:10.1182/blood-2014-10-604272

4. Lipsky A, Lamanna N. Managing toxicities of Bruton tyrosine kinase inhibitors. Hematology Am Soc Hematol Educ Program. 2020;2020(1):336-345. doi:10.1182/hematology.2020000118

黄慧强

主任医师，博士生导师，教授

中山大学肿瘤防治中心-大内科副主任

中国老年健康协会淋巴瘤专业委员会主委

CSCO中国淋巴瘤联盟副主席

中国抗癌协会淋巴瘤专业委员会副主委

中国抗癌协会淋巴瘤专业委员会青年委员会主委

广东省抗癌协会血液肿瘤专业委员会主委

广东省抗癌协会淋巴瘤专业委员会副主委

王潇潇

医学博士、副主任医师

中山大学附属肿瘤医院内科淋巴瘤专业组

中国抗癌协会淋巴瘤专业委员会委员

中国抗癌协会肿瘤临床化疗专业委员会委员

广东省抗癌协会血液肿瘤专业委员会委员

美国德州大学MD安德森癌症中心血液病理科访问学者（2014-2016年）

（来源：《肿瘤瞭望》编辑部）

版权声明

凡署名原创的文章版权属《肿瘤瞭望》所有。欢迎个人转发分享。其他任何媒体、网站如需转载或引用本网版权所有之内容须在醒目位置处注明“转自《肿瘤瞭望》”返回搜狐，查看更多