骨代谢生化指标临床应用专家共识（2019年版） |
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骨代谢生化指标临床应用专家共识（2019年版）
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骨代谢生化指标临床应用专家共识（2019年版）
发表者：陈献韬 人已读
摘要：骨代谢生化指标包括钙磷代谢调节指标、骨形成标志物、骨吸收标志物、激素与细胞因子。骨代谢生化指标分别来源于骨、软骨、软组织、皮肤、肝、肾、小肠、血液及内分泌腺体等，是由成骨细胞或破骨细胞分泌的酶和激素，以及骨基质的胶原蛋白代谢产物或非胶原蛋白。骨代谢生化指标可及时反映骨转换状态，灵敏度高、特异性强，用于骨质疏松诊断分型、预测骨折风险、抗骨质疏松治疗疗效评价，以及代谢性骨病的鉴别诊断。并且在骨质疏松流行病学、发病机制、骨质疏松药物的研究方面具有重要的临床意义。 关键词：骨代谢生化指标；钙磷代谢调节指标；甲状旁腺素；降钙素；维生素 D3；25-羟基维生素 D3；1,25-双羟基维生素 D3；钙；磷；骨形成标志物；碱性磷酸酶；骨特异性碱性磷酸酶；骨钙素；I 型前胶原 C-端前肽；I 型前胶原 N-端前肽；骨保护素；骨吸收标志物；抗酒石酸酸性磷酸酶；I 型胶原交联 C-末端肽；I 型胶原交联 N-末端肽；尿吡啶啉；尿脱氧吡啶啉；激素；细胞因子；生长激素；雌激素；睾酮；白细胞介素-1；白细胞介素-6；转化生长因子β；肿瘤坏死因子；胰岛素样生长因子 温馨提示：文章共计18958个文字，需要慢慢消化。 骨是具有新陈代谢的活组织，由破骨细胞吸收旧骨、成骨细胞生成等量新骨取代以完成骨转换，在伴随人一生的骨转换过程中，骨代谢生化指标（bone metabolism biochemical indicators）发挥重要调节作用[1]。
骨结构模型
骨形成标志物包括骨特异性碱性磷酸酶、骨钙素、Ⅰ型前胶原 C-端前肽/N-端前肽、骨保护素。 2.1 骨特异性碱性磷酸酶ALP是指碱性条件下水解多种磷酸酯并具有转磷酸基作用的一组糖蛋白酶。骨特异性碱性磷酸酶（bone specific alkaline phosphatase，BALP）是成骨细胞的一种细胞外酶，其主要作用是在成骨过程中水解磷酸酶，为羟基磷灰石的沉积提供磷酸，同时水解焦磷酸盐，解除其对骨盐形成的抑制作用，有利于成骨。BALP的增殖、分化和成熟与骨骼的正常生长发育密切相关。BALP合成于骨基质成熟阶段，与骨基质矿化密切相关，在碱性环境中骨矿化活跃，成骨细胞释放的血清碱性磷酸酶可水解无机磷酸盐，进而降低焦磷酸盐浓度，利于骨的矿化。骨骼矿化受阻时，成骨细胞合成大量碱性磷酸酶，使血清BALP明显升高。目前主要采用免疫分析法测定，包括单克隆抗体的免疫放射测定法和酶联免疫分析法，但是这类检测方法的特异性并不完全，与肝源性ALP有一定的交叉，因此，当血清BALP升高时，临床上需要综合分析。血清BALP定量测定与动态观察对骨代谢疾病的早期诊断、治疗效果的监测、病情预后的判断等提供有效的依据。高转换的代谢性骨病均可有ALP和BALP的增高，如变形性骨炎（Paget’s病）、原发和继发性甲状旁腺功能亢进、甲状腺功能亢进、高转换型骨质疏松症及佝偻病和软骨病、骨转移癌等[18-19]。应用二膦酸盐类药物治疗骨质疏松可以使骨特异性碱性磷酸酶下降，而这种下降往往在骨密度增加之前，所以BALP是骨质疏松治疗疗效评价的重要指标。骨特异性碱性磷酸酶能够反映骨细胞的形成和活动状态，稳定性好，半衰期长。它的定量测定与动态观察对骨代谢疾病的早期诊断、治疗效果的监测、病情预后的判断等提供有效的依据。2.2 骨钙素骨钙素(osteocalcin,OC或bone glaprotein,BGP)又称为γ-羧基谷氨酸骨蛋白(R-hydroxy glutamic acid protein,GLa蛋白)，是由非增殖期成骨细胞合成和分泌的一种特异非胶原骨基质蛋白，由49个氨基酸组成，是骨组织内非胶原蛋白的主要成分，属于非胶原酸性糖蛋白，是一种维生素K依赖性钙结合蛋白。骨钙素是骨基质矿化的必需物质，目前已能将血液中的羧基化、部分羧基化和未羧基化的BGP区别开来。在骨吸收和骨溶解时，沉积在骨基质中BGP的片段，如游离的γ-羧基谷氨酸就会游离出来[18]，这类多肽在血中的量则表示骨吸收的变化。骨钙素在调节骨钙代谢中起重要作用，成熟的骨钙素主要沉积于骨组织间质细胞外和牙质中，少部分释放入血循环中。骨钙素是骨组织中含量最丰富的非胶原蛋白，占非胶原蛋白的10%～20%，主要由成熟的成骨细胞（osteoblast，OB）、成牙质细胞和增生的软骨细胞合成[20]。成熟的BGP分子大部分进入细胞外骨基质中，小部分进入血循环，从骨释放入血的时间大约为3 h，血中半衰期为4～5 min，大部分经肾脏过滤并分解排泄，肾脏功能影响血中骨钙素水平。血清骨钙素可用免疫法测定。骨钙素的主要功能是定位羟基磷灰石，在骨形成和骨吸收时均释放BGP，因此，骨钙素反映了骨代谢的总体水平。在成骨细胞发育成熟的3个阶段，成骨细胞活化增殖期、细胞外基质成熟期、基质矿化期中，骨钙素只有在第三期基质矿化后开始表达。骨钙素是反映骨形成的特异性生化指标，不仅参与骨吸收的调节，更重要的是参与基质的矿化过程及成骨细胞分化，与骨转换相关，能够维持骨的正常矿化速率，抑制软骨的矿化速率，并抑制骨异常的羟磷灰石结晶形成[21]。因此，BGP 通常被认为是反映骨形成的生化指标。临床上，血清骨钙素水平与成骨功能变化相关。血清骨钙素浓度升高时提示骨形成速率加快，主要见于儿童生长期、成骨不全、肾功能不全、骨折、变形性骨炎、肿瘤骨转移、低磷血症、甲状腺功能亢进症、甲状旁腺功能亢进症、高转换骨质疏松症、尿毒症、佝偻病、卵巢切除术后等。BGP降低见于甲状腺功能减退症、肾上腺皮质功能亢进症、长期使用糖皮质激素、肝病、糖尿病患者及孕妇等。抗骨吸收药物可使BGP水平下降，刺激骨形成治疗则使BGP水平上升。血清骨钙素水平与年龄呈明显负相关，但女性在绝经后骨转换增快，BGP再度升高，进入老年后BGP逐渐下降[22]。单独使用BGP或者联合使用BMD测量，能更好地判断骨丢失率，间接预测骨折风险[23-25]。血清中骨钙素水平能够直接反映骨质疏松患者成骨细胞活性和骨形成情况，对使用抗骨质疏松药物治疗中患者血药浓度的动态变化也有一定参考价值[26]。临床上，骨钙素检测联合其他骨代谢指标被广泛应用于辅助绝经后骨质疏松诊断、抗骨吸收治疗疗效监测和骨折风险预测等方面。2.3 Ⅰ型前胶原C-端前肽/N-端前肽骨组织主要由有机质、无机矿物质、骨细胞和水组成。有机质约占骨干重的35%，其90%～98%为Ⅰ型胶原。I型胶原是人体内含量最丰富的胶原类型，也是矿化骨中唯一的胶原类型，其合成与分解的代谢产物可间接反映骨转换的状况。Ⅰ型胶原衍生自一个较大的蛋白，即I型前胶原。前胶原在成骨细胞内质网上合成，经高尔基复合体分泌出细胞，细胞外液中存在的内切肽酶使分泌出来的前胶原水解，去除其羧基及氨基端的附加肽段(extensionpeptide)，生成原胶原，此后众多的原胶原再聚合成骨的胶原纤维。前胶原去除下来的羧基端附加肽段称I型前胶原羧基末端肽(typeⅠ procollagen carboxyl-terminal peptide，PICP），氨基端附加肽段称I型前胶原氨基末端肽(typeⅠ procollagen amino-terminal peptide，PINP）。PICP或PINP在血清中的含量反映成骨细胞合成骨胶原的能力，构成监测成骨细胞活力和骨形成的基础实验室指标[27]。PICP相对分子质量为10000，血中半衰期为6～8 min，经肝脏网状内皮细胞处，PINP代谢类同。其血液中的含量主要反映Ⅰ型胶原的合成速率和骨转换的情况，是新骨形成的特异性的敏感指标。骨代谢疾病、肾功能不全患者血清总PINP升高。儿童发育期、妊娠晚期、骨肿瘤、骨转移、畸形性骨炎、酒精性肝炎、绝经后妇女、肺纤维化、严重肝损害等血清PICP升高[28]。Chen等[29]对患有骨质疏松的绝经后妇女使用特立帕肽治疗后发现，在所研究的骨代谢指标BALP、PICP、PINP、D-Pyr、NTX中，PICP和PINP是治疗后BMD增加最佳的预测指标。张萌萌等[22]研究结果表明，骨质疏松患者无论男性、女性血清PINP水平明显低于正常组，且与股骨颈BMD正相关，说明骨质疏松患者成骨细胞功能衰退，合成胶原减少，骨形成减少。综合多项研究，在众多骨代谢指标中，PICP、PINP在预测骨质疏松的发生、评价骨量、监测抗骨质疏松疗效等都有较高的特异性和敏感性，PINP表现得尤为明显，且不受激素影响[30]，在临床研究和应用中有着重要的意义。因此，推荐空腹血清PINP为反映骨形成敏感性较高的标志物[31]。2.4 骨保护素骨保护素（ostoeprotegerin，OPG）又称护骨素、骨保护蛋白、破骨细胞生成抑制因子，由Simonet等于1997年首次在大鼠小肠表达序列标签c DNA计划中克隆得到，是可溶性肿瘤坏死因子受体超家族中的新成员。在骨髓基质细胞、成骨细胞、成纤维细胞等细胞中均有表达[32]。OPG主要通过OPG/核因子κB受体活化因子（RANK）/ RANK配体（RANKL）系统发挥调节骨代谢作用。OPG的主要作用是影响骨代谢，可抑制破骨细胞(osteoclast，OC)发生，并促进成熟OC的凋亡[33]。OPG是一种含401个氨基酸残基的蛋白质，人OPG基因定位在染色体8q23～24。Southern印迹显示OPG只有1个基因，长27 kb，包括长度为270、367、192、225和1765 bp的5个外显子[34]。OPG基因编码一段含有401个氨基酸残基的前体蛋白质，N末端21个氨基酸残基裂解后成为成熟的OPG。OPG蛋白质分子具有两种形式，即60 k Da的单体和膜结合的120 k Da的同二聚体。其单体和二聚体分子生化特性相似，但二聚体分子具较强的肝素结合能力，单体分子则在生物体内的半衰期更长[6]。OPG mRNA 广泛表达于多种组织和细胞系，其中以肺、心脏、甲状腺和骨的表达最多。许多成骨细胞谱系细胞、动脉平滑肌细胞、内皮细胞、树突细胞及 B 淋巴细胞也有高水平表达[35]。研究表明，OPG 的表达受到体内多种激素和细胞因子调控。OPG/RANKL/RANK 系统是近年来发现的在破骨细胞分化过程中的一个重要信号传导通路，其主要机制是：(1)成骨细胞及骨髓基质细胞表面表达RANKL，与破骨细胞前体细胞或破骨细胞表面上的 RANK 结合后促进破骨细胞的分化，从而引起骨溶解。(2)成骨细胞及骨髓基质细胞分泌表达 OPG，与 RANKL 竞争性结合，阻止 RANKL 与 RANK 之间的结合，或与ANKL/RANK 结合体结合成三聚体，直接抑制 RANKL/RANK 的作用，从而抑制骨溶解的产生[32]。经离体实验显示，OPG 可提高骨密度，增加骨小梁骨量，减少破骨细胞数，控制钙的吸收，还可以通过抑制破骨细胞 f-肌动蛋白环形成抑制骨吸收或干扰基质细胞与破骨细胞之间的相互作用，诱导破骨细胞凋亡[35]。有研究发现，OPG 基因敲除大鼠有骨质疏松症状[36]，这与缺乏 OPG 而不能阻止RANKL 和 RANK 的结合有关。程少丹等[37]通过非频密繁殖法获得OPG-/-小鼠，发现与同龄野生型小鼠比较，OPG 基因缺失小鼠骨密度、股骨承受最大载荷、股骨刚度、腰椎椎体骨小梁数目和腰椎椎体骨小梁厚度均显著下降，证实与大鼠一样，OPG基因缺失的小鼠也产生骨质疏松初期症状。OPG 被认为是RANKL 的天然拮抗剂，在一期临床试验中发现，OPG 可以降低尿中 80%的骨吸收标志物[38]。有研究发现，大鼠切除卵巢后，成骨细胞和骨髓基质细胞OPG 蛋白和 m RNA 表达降低；运动 3 个月后，成骨细胞和骨髓基质细胞 OPG 蛋白和 m RNA 表达升高[39]。类风湿性关节炎患者血清OPG水平明显增高。强直性脊柱炎患者骨吸收增强，血清OPG水平增高，是机体对抗过度骨吸收的保护性反应。骨硬化症是OC形成和骨吸收减弱为特征的多基因遗传性疾病，与OPG和(或)RANKL有关。肿瘤转移引起的溶骨性破坏OPG表达明显降低。前列腺癌患者OPG水平明显高于前列腺增生患者。肺癌患者血清OPG水平显著高于正常人群，肺癌骨转移患者高于肺癌骨未转移患者。OPG可在内皮细胞、平滑肌细胞产生，通过自分泌和旁分泌作用提高内皮细胞活性，防止炎症细胞因子对血管的损害。糖尿病患者OPG水平反应性增加。OPG随年龄递增，骨吸收增强后机体代偿性分泌，且低OPG水平者较高OPG水平者具有更高的骨折危险性。研究发现[40]，绝经后女性血清OPG水平随着年龄增加而升高，推测雌激素缺乏时破骨细胞功能活跃，机体为代偿骨吸收，骨形成增加，最终OPG升高。 |
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