自身免疫性肝炎（AIH）是一种由异常自身免疫反应介导的慢性炎症性肝脏疾病，以血清自身抗体阳性、转氨酶水平和IgG水平升高、组织学上表现为界面性肝炎为临床特点。随着AIH 2015年共识到2021年指南的推出，中国AIH的诊治水平得到了很大的提高。

在2022年天津市医学会肝病学分会学术年会、第六届APALD天津市联盟肝病消化年会、自身免疫性肝病继续教育班上，上海交通大学医学院附属仁济医院马雄教授进行了《自身免疫性肝炎诊断和治疗指南（2021年）》的解读，肝胆相照平台特将精华整理成文，以飨读者。

一、AIH发病机制

具有AIH遗传易感性的个体，在内源性、外源性诱因的促发下，出现了针对肝细胞的自我持续性免疫攻击的病理性自身免疫现象，即为AIH。

马雄教授团队牵头招募了来自全国15家临床中心的1622例AIH患者和10466例健康对照，进行全基因组关联分析，研究发现HLA（人类白细胞抗原）区域是AIH最显著的疾病易感位点，并发现两个与AIH显著相关的非HLA易感基因：CD28/CTLA4/ICOS和SYNPR。此外，该项研究还发现STAT1/STAT4、LINC00392、IRF8和LILRA4/LILRA5也是AIH潜在的遗传易感基因[1]。

肠道菌群紊乱参与了AIH肝内炎症发生发展。殊异韦荣氏球菌（Veillonella dispar）影响疾病活动度，参与肝内炎症发生发展。AIH特异的肠菌特征可用于预测疾病状态，同时应用韦荣氏球菌（Veillonella）、乳酸菌属（Lactobacillus）、颤螺旋菌属（Oscillospira）和梭菌目所属菌属（Clostridiales, f, g）构建模型时的区分效能最佳[2]。

AIH离不开自身免疫的攻击，CD4+T细胞、Th1、Th2、Treg、Th17都参与了AIH的发生发展，其中CTL4，即CD8+细胞毒性淋巴细胞，是主要的效应细胞。CD8+TRM细胞，叫做组织驻留记忆性T细胞，在AIH的免疫微环境中显著扩增，糖皮质激素治疗通过糖皮质激素受体直接抑制CD8+TRM的扩增与生物学行为，诱导了肝脏炎症的消退。第二次肝穿中仍可发现CD103+CD 69+ CD8+TRM的存在，为停药后复发埋下了伏笔。如何清除CD8+TRM，并防止复发是亟待解决的问题[3]。

AIH年发病率和患病率逐年上升。亚太地区趋势一致，但东南亚及远东区域有自身特色。文献报道，34%-76%的患者初诊即为肝硬化，55%对糖皮质激素应答，慢加急性肝衰竭发生率高[4]。

二、诊断与鉴别诊断

推荐意见1：对于拟诊AIH的患者，应检测自身抗体如ANA、ASMA、抗SLA/LP、抗LKM-1和抗LC-1等，并常规检测血清IgG和/或γ-球蛋白水平。（B1）

自身抗体的检测

初始血清学检测应包括：

成人：ANA和SMA；

儿童：ANA、SMA和抗LKM1。

如有必要，考虑额外的自身抗体检测以确保诊断。

启动治疗前，不典型或疑难病例应请有经验的肝病中心审核或直接转诊。

自身抗体血清学检测方法学评估

HEp-2细胞免疫荧光技术（IFT）检测和ELISA自身抗体检测对AIH的诊断有帮助。欧洲多中心的研究[5]将ANA和F-actin的ELISA检测方法纳入AIH诊断的简化标准中，抗F-actin是AIH的一个强有力的预测因子，并且明显优于通过IFT进行的SMA评估。

AIH诊断需要符合本病特点的肝组织学检查结果支持。

推荐意见2：应对无禁忌证的拟诊AIH患者行肝组织学检测（可经皮或经颈静脉）。界面性肝炎、淋巴-浆细胞浸润、肝细胞玫瑰花环样改变和淋巴细胞穿入现象等支持AIH诊断。（B1）

推荐意见3：应结合血清氨基转移酶升高、血清自身抗体阳性和IgG升高及特征性肝组织学改变并在排除其他病因后，进行AIH综合诊断。（A1）

IAIHG推荐的肝脏病理评估标准[6]

共识认为：肝脏病理学仍是AIH的诊断标准；

AIH很可能（likely）：主要表现为门管区淋巴浆细胞性肝炎，合并轻度以上界面性炎症和/或轻度以上小叶性炎症，并缺少提示其他肝病的组织学特征。

IAIHG关于肝脏病理标准的建议[6]

AIH很可能（likely）：主要表现为小叶性肝炎伴或/不伴小叶中央炎症坏死，并至少具备下列一项特征：门管区淋巴浆细胞性肝炎，界面炎或门管区纤维化；不存在其他肝病的组织学特征。

淋巴细胞穿入（Emperipolesis）和肝细胞玫瑰花结不具有AIH特异性。

AIH诊断积分系统（1999）大而全，但过于复杂，简化AIH诊断积分系统，在我国AIH的诊断有较好的敏感性和特异性。我国开展了国内多中心研究，验证综合和简化积分系统的诊断价值，对自身抗体滴度进行了调整（最低滴度国际1:40，国内1:100），发现综合和简化积分系统诊断敏感性和特异性均较高[7]。

推荐意见4：AIH简化积分系统可用于我国AIH患者的诊断，AIH综合评分系统可用于非典型、复杂病例的诊断，或用于临床研究。（B1）

三、治疗方案

推荐意见5：血清氨基转移酶和IgG水平升高和/或肝组织学炎症活动的AIH患者应启动泼尼松（龙）联合硫唑嘌呤治疗方案或泼尼松（龙）单药治疗方案。（A1）

推荐意见6：泼尼松（龙）初始剂量为0.5~1.0mg/kg/d（通常30~40mg/d），并逐渐减量以诱导生化缓解，联合治疗时可在泼尼松（龙）基础上再加用硫唑嘌呤1mg/kg/d（通常50mg/d）。建议有条件时在加用硫唑嘌呤前监测TPMT和NUDT15基因型。（B1）

测定巯基嘌呤代谢物水平可显著提高AIH生化应答。

我国AIH患者队列研究发现AIH发病高峰在55岁左右，应用泼尼松龙联合硫唑嘌呤或吗替麦考酚酯在三组患者中均可达到超80%的缓解率。总的缓解率为83.4%，多数患者在三个月左右获得完全生化缓解，影响生化缓解的重要因素是IgG水平未完全恢复正常[8]。快速应答的患者可获得更高的完全生化应答与肝组织学应答。

推荐意见7：在脆性糖尿病、高血压病、严重骨质疏松等不能耐受泼尼松龙的非肝硬化患者可考虑口服布地奈德。对硫唑嘌呤不耐受或无应答的AIH患者，建议换用二线免疫抑制剂如吗替麦考酚酯（常用剂量为500~1000mg/d）或他克莫司等。（B1）

四、治疗目标

推荐意见8：AIH治疗目标是获得并维持生化缓解（血清氨基转移酶和IgG水平复常）和肝组织学缓解（Ishak系统HAI评分＜4分或Scheuer分级系统G≤1），以防止疾病进展。推荐维持免疫抑制治疗疗程在3年或获得生化缓解后2年以上。（B1）

推荐意见9：建议在停药前再次进行肝组织学检查，获得肝组织学缓解者方可考虑停药。对于治疗过程中反跳或停药后复发者，可采用联合治疗方案进行治疗。（C1）

AIH治疗后肝组织学评估

有研究纳入160例AIH患者，在治疗前后行肝穿刺病理检查评估疗效，结果显示：111例（69.4%）患者获得肝组织学缓解（HAI评分≤3分），49例（30.6%）患者仍持续肝组织学活动（HAI评分≥4分）。炎症的好转伴随着纤维化的好转，纤维化加重的患者是我们的观察重点[8]。

AIH的治疗终点

铜牌：生化缓解；银牌：组织学缓解；金牌：治愈。

推荐意见10：AIH相关肝硬化早期失代偿期患者（无肝性脑病、顽固性腹水或细菌性腹膜炎等）可谨慎使用小剂量糖皮质激素（起始剂量为15~20mg/d）口服，疾病好转后应快速减量至维持量（一般剂量为5.0~7.5mg/d），须严密监测感染的发生。（B1）

推荐意见11：肝硬化失代偿期AIH患者如出现肝硬化并发症无法改善或出现慢加急性肝功能衰竭时建议进行肝移植术。肝移植术后仍需注意AIH复发问题。（B1）

早期研究发现，64例AIH肝硬化失代偿期患者接受糖皮质激素治疗后，有40例逆转至代偿期。选择性谨慎应用糖皮质激素具有一定价值，否则这部分病人将需要肝移植[9]。

推荐意见12：建议所有接受糖皮质激素治疗的AIH患者在基线时和每年进行骨密度检测，并适当补充维生素D和钙剂，骨质疏松严重者可使用双磷酸盐类药物治疗。（B1）

五、AIH特殊类型的处理

推荐意见13：急性重症AIH患者尽早使用甲泼尼松（龙）（40~60mg/d）试验性治疗，糖皮质激素治疗1~2周内实验室检查无改善或临床症状恶化者，建议进行肝移植评估。AIH相关急性肝衰竭患者建议直接进行肝移植评估。（C1）

激素不应答的急性重症AIH患者需要早期肝移植术，在应用激素3天可应用SURFASA积分进行早期识别。SURFASA积分=-6.80+1.92×（D0-INR）+1.94×（△D3-INR）+1.64×（△D3-bilirubin），其界值为＜-0.9，患者对激素应答，可继续激素治疗，否则需早期肝移植，其AUC=0.93，特异度88%，敏感度84%。

推荐意见14：肝组织学检查对鉴别药物性肝损伤和AIH具有重要作用。应立即停用可疑药物，病情较重者可短期（3~6月）使用泼尼松（龙）治疗。若停用糖皮质激素后患者肝生化指标再次升高则支持AIH诊断，需进行标准化治疗。（C1）

急性DILI一般是单次发作，但慢性DILI需要与AIH鉴别。

推荐意见15：进行免疫抑制治疗前筛查患者的HBsAg和抗HBc抗体以及血清HBV DNA，以评估HBV再激活风险以及启动抗病毒治疗的必要性。慢性乙型肝炎患者在病毒得到完全抑制后仍存在肝炎活动者需注意排除AIH可能。（C1）

推荐意见16：在AIH患者妊娠过程中，可予小剂量泼尼松（龙）（5~10mg/d）和（或）硫唑嘌呤（25~50mg/d）维持治疗，而在妊娠期间应避免使用吗替麦考酚酯。分娩后6个月内需注意预防AIH复燃。（C1）

推荐意见17：儿童AIH患者确诊后即应启动免疫抑制治疗，推荐泼尼松（龙）1mg/kg/d（最大剂量不超过40mg/d）和硫唑嘌呤0.5~1.0mg/kg/d（最大剂量不超过50mg/d）联合治疗方案或泼尼松（龙）单药治疗方案。（C1）

推荐意见18：AIH相关肝硬化患者应每6个月进行一次肝脏超声检查和血清甲胎蛋白水平测定，必要时行上腹部增强磁共振或增强CT检查。（C1）

六、总结

AIH增加了患者的全因死亡和肝病相关死亡，往往发生在肝硬化患者，早诊早治很重要，防治肝硬化的发生，患者死亡风险会显著降低。

部分AIH患者可停药，达到治愈；PBC患者主要是终身维持治疗，其中80%-90%可得到缓解；但PSC仍是难点，除了生化缓解，病程进展仍无法缓解。

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1. Li Y, Sun Y, Liu Y, et al. Genome-wide meta-analysis identifies susceptibility loci for autoimmune hepatitis type 1. Hepatology. 2022;76(3):564-575.

2. Wei Y, Li Y, Yan L, et al. Alterations of gut microbiome in autoimmune hepatitis. Gut. 2020;69(3):569-577. 

3. You Z, Li Y, Wang Q, et al. The Clinical Significance of Hepatic CD69+ CD103+ CD8+ Resident-Memory T Cells in Autoimmune Hepatitis. Hepatology. 2021;74(2):847-863.

4. Trivedi PJ, Hirschfield GM. Recent advances in clinical practice: epidemiology of autoimmune liver diseases. Gut. 2021;70(10):1989-2003.

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6. Lohse AW, Sebode M, Bhathal PS, et al. Consensus recommendations for histological criteria of autoimmune hepatitis from the International AIH Pathology Group: Results of a workshop on AIH histology hosted by the European Reference Network on Hepatological Diseases and the European Society of Pathology: Results of a workshop on AIH histology hosted by the European Reference Network on Hepatological Diseases and the European Society of Pathology. Liver Int. 2022;42(5):1058-1069.

7. Qiu D, Wang Q, Wang H, et al. Validation of the simplified criteria for diagnosis of autoimmune hepatitis in Chinese patients. J Hepatol. 2011;54(2):340-347.

8. Li Y, Yan L, Wang R, et al. Serum Immunoglobulin G Levels Predict Biochemical and Histological Remission of Autoimmune Hepatitis Type 1: A Single-Center Experience and Literature Review [published correction appears in Clin Rev Allergy Immunol. 2021 Mar 5;:]. Clin Rev Allergy Immunol. 2022;62(2):292-300.

9. Wang Z, Sheng L, Yang Y, et al. The Management of Autoimmune Hepatitis Patients with Decompensated Cirrhosis: Real-World Experience and a Comprehensive Review. Clin Rev Allergy Immunol. 2017;52(3):424-435.

专家简介

马雄 教授

▪国家杰出青年科学基金获得者

▪国家百千万人才工程人选，上海交通大学特聘教授

▪上海市消化疾病研究所副所长

▪上海交通大学医学院附属仁济医院消化内科副主任

▪国际自身免疫性肝炎小组（IAIHG）委员

▪全球PBC研究小组（GPBCSG)委员

▪中华医学会肝脏病学分会委员

▪中国老年医学会消化分会副会长

▪上海市医学会肝病专科委员会委员

▪上海市医师学会消化分会委员兼秘书

▪《国际消化病杂志》主编,《胃肠病学》副主编

▪Journal of Hepatology, Journal of Autoimmunity, Journal of Digestive Diseases等杂志编委

本文图片皆来自授课幻灯

撰稿/肝胆相照平台 审校/马雄教授

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