实际上，诺华并非美国市场唯一专注研发CAR T细胞的公司。其主要竞争对手朱诺（Juno）和凯德药业（Kite）[已被吉利德公司（Gilead）收购 ] 也布局CAR T疗法。

就在上个月，FDA完成了对Kite公司的CAR T产品KTE-C19的生产基地和治疗中心的审查。预计KTE-C19可能会在未来的1~2个月内获得FDA批准用于治疗复发难治B细胞淋巴瘤。

而Juno公司的产品JCAR 015在复发难治B细胞ALL中也取得过不错成绩。但由于在研究中有多例患者死于脑水肿，最终Juno宣布放弃JCAR 015的研发，目前专注研发JCAR 017和JCAR 014。

02

亟待解决的问题

目前CAR T细胞在血液肿瘤领域的临床应用尚存在很多问题亟待解决。

问题1

如何实现规模批量生产CAR T细胞治疗是一种个体化治疗方法，与传统药物存在很大不同。如何实现规模批量生产是扩大临床应用面临的主要问题。

尚无标准的规范化生产及质量控制标准质量控制贯穿于整个细胞培养过程，目前尚没有标准用于CAR T细胞规范化生产与质量控制。而在临床应用过程中也不能采用传统药物研发的标准评估药代，药效，药理及毒理特点。

问题2

治疗需要等待时间较长，而可缩短等待的“桥接化疗”却不能控制病情不同公司的细胞培养时间不同，从采集细胞到CAR T回输到患者体内大概需要2~4周的时间。而细胞输注后又不能马上起效，所以从细胞采集到产生疗效的时间会更长。考虑到目前接受CAR T细胞治疗的患者多数为晚期，病情进展迅速，部分患者不能等待如此长的时间。

多数试验中考虑到这一点，患者可以在细胞培养时接受“桥接化疗”控制肿瘤。但由于这些患者在接受细胞治疗前已经接受过多线方案化疗，“桥接化疗”可能并不能控制病情。

问题3

CAR T导致毒副反应的预防和处理临床使用过程中，CAR T导致的毒副反应的预防和处理也是关注的重点。FDA批准tisagenlecleucel上市的同时，也特别强调需要警惕CAR T治疗过程中可能发生的危及生命的副作用，包括细胞因子释放综合征（CRS）以及神经系统毒性。为了处理这些副作用，FDA还扩大批准了妥珠单抗（IL-6R单抗）的适应证，用于治疗应用CAR T细胞后产生的CRS。

问题4

需要强大的细胞冷链物流接受CAR T细胞治疗的患者，需要将采集到的外周血细胞冷链运输到指定实验室，培养成功后，再通过冷链运输到医疗机构回输到患者体内。期间不仅要保证细胞质量，还要预防细胞污染。因此，强大的细胞冷链物流显得极为重要。

问题5

CAR T疗法在实体瘤领域进展缓慢相对于CAR T在血液肿瘤里取得的骄人的成绩，其在实体瘤领域进展缓慢。治疗中或者疗效不满意，或者毒副反应不能控制。这可能与实体瘤特有的免疫抑制微环境，以及所选择靶点不够特异有关。如何在实体肿瘤治疗中有所突破，是未来的重要方向。

问题6

价格昂贵以此次获批的tisagenlecleucel为例，一次治疗费用为47.5万美元，价格昂贵。未来需要考虑如何能够降低细胞治疗的成本，使更多患者受益于该治疗。

03

CAR T疗法在我国的发展

首个针对复发难治B细胞淋巴瘤的CAR T项目即将启动

中国国内本土企业也在CAR T领域开展了很多临床研究，数量近百项，仅次于美国。今年4月上海复星与Kite成立合资公司复兴凯特，拟在中国市场引进Kite公司产品KTE-C19。Juno与药明康德在中国成立合资公司药明巨诺，计划在中国开展其细胞疗法的研发。预计10月份将在北京大学肿瘤医院启动第一个针对复发难治B细胞淋巴瘤的CAR T项目。

北京大学肿瘤医院淋巴瘤科自2013年开始采用CAR T细胞治疗复发难治淋巴瘤患者，现已完成40多例患者的治疗，相关临床研究正在顺利进行中。

CAR T在中国面临的挑战

中国科研团队、企业以及临床机构要想在嵌合抗原受体T细胞（CAR T）技术领域有所突破，需要关注并解决以下几个问题。

避免盲目跟风国内的研发团队和相关企业不应该盲目跟风追随，而需要在CAR T研发中有所创新，以设计出更多更有效更安全的CAR T细胞。

中国市场的价格敏感性将促使企业提供质优价廉的细胞治疗产品，最大限度提高治疗可及性。

保证研究设计和实施的高水平临床试验应设计高水平的研究方案，在实施过程中严格遵守方案，以获得真实可靠的临床数据，经得起监管部门的监督和审核。

出台CAR T细胞研发、监管及审批的相关的政策法规不同于传统药物，CAR T细胞因其特殊性质如何监管也是一大难点。随着美国批准第一个CAR T细胞产品上市，国内监管部门也做出积极响应，会尽快在CAR T细胞的研发、监管及审批环节出台相关政策法规。

“

本次获得批准的CAR T细胞疗法的适应证为复发难治B细胞急性淋巴细胞白血病（ALL），但具有划时代意义，为后续CAR T细胞在淋巴瘤，骨髓瘤以及其他实体肿瘤中获批探明了道路。

随着CAR T技术的不断成熟，未来有望逐步走向血液肿瘤的一线治疗。而CAR T细胞疗法可能会改变血液肿瘤甚至整个肿瘤领域的治疗模式。

正如美国FDA局长Scott Gottlieb博士所说，‘基因和细胞疗法等创新科技具有变革医学的潜能，也让我们在棘手疾病的治疗上迎来转折点，让我们有望治疗，甚至治愈这些疾病’。

我们有理由相信，血液肿瘤将再次引领整个肿瘤治疗的方向。

”

撰写 | 应志涛 朱军 （北京大学肿瘤医院）

编辑 | 叶译楚 （中国医学论坛报）返回搜狐，查看更多