来源：雪球App，作者： BiG生物创新社，（https://xueqiu.com/2874269426/226275774）

前言

恶性多发性骨髓瘤(multiple myeloma ；MM) 是一种以骨髓中单克隆浆细胞大量增生为特征的恶性疾病。B细胞成熟抗原（BCMA）在MM细胞表面高度表达。在过去的几年里，治疗复发性/难治性MM 患者的各种 BCMA 靶向免疫疗法取得了重大进展，包括抗 BCMA 单克隆抗体、抗体-药物偶联物（ADC）、双特异性 T 细胞接合剂（BITE）和嵌合抗原受体过继T细胞疗法（CAR-T）。美国血液学会第 63 届年会更新了 BCMA 在 MM 中应用的一些信息，基于该年会整理了本文相关内容[1]。

靶向BCMA的免疫疗法：(1)ADC;  (2)CAR-T;  (3)BiTE;

撰稿人 | NING

B细胞成熟抗原（BCMA）

又称TNFRSF17，是TNF-receptor家族的一员，被称为肿瘤坏死因子受体超家族成员17，该受体表达于B淋巴细胞及浆细胞表面，是一种B淋巴细胞成熟的标志蛋白。在生理条件下，BCMA 主要在浆母细胞和终末分化浆细胞 (PC)上表达。在病理情况下，BCMA 几乎在所有 MM 肿瘤细胞系（80%–100%）上都有表达，恶性 PC 表面的 BCMA 数量远高于常规 PC，这解释了为什么BCMA靶点成为各大生物企业的兵家必争之地。

靶向BCMA的单克隆抗体

SEA-BCMA是一种新型人源化非岩藻糖基化 IgG1 mAb。SEA-BCMA的工作机制可能包括阻断BCMA活化及其下游增殖信号通路，调节抗体依赖性细胞吞噬作用，增强抗体依赖性细胞毒性。

其临床I期试验（SGNBCMA-001; NCT03582033）的初步结果表明具有良好的安全性和组合潜力：SEA-BCMA在先前接受过大量治疗的晚期 R/R MM人群中也显示出令人鼓舞的治疗持续时间和初始抗肿瘤活性。

图源：Blood (2021) 138(Supplement 1):2740. doi: 10.1182/blood-2021-146047

双特异性 T 细胞接合剂（BITE）

BiTEs 可以同时靶向 MM 肿瘤细胞上的 BCMA 和 T 细胞上 TCR 的 CD3ε 结构域。使T细胞与骨髓瘤细胞结合后，细胞毒T细胞可被激活并分泌细胞毒因子，从而产生细胞杀伤作用。该部分目前仍处于Ⅰ/Ⅱ期阶段。

下表总结了关于BCMA的双特异性抗体临床数据，其中BCMA×CD3的BiTE双特异类型最为常见。

新型三特异性抗体药物

研究人员已不再满足于通过双靶点疗法来治疗 R/R MM 患者。HPN217，一种半衰期延长（中位血清半衰期：74 小时）的三特异性 T 细胞活化构建体（TriTAC），它同步靶向 BCMA和CD3ε（重定向 T 细胞），并且添加了血清白蛋白以延长半衰期，可以对骨髓瘤细胞发挥细胞毒作用。目前正在对R/R MM 的 1 /2 期临床试验进行评估（NCT04184050）。这里展示了一些临床前数据。

图注：HPN217 介导NCG小鼠的自体 T 细胞对 BCMA 依赖性/原发性 MM 细胞的杀伤效果

图源：Blood (2021) 138(Supplement 1):1185. doi: 10.1182/blood-2021-151880

CDR101（CDR-life公司的产品）是同时靶向CD3、BCMA和PD-L1的三特异性抗体，可以将T细胞引导至表达BCMA的肿瘤细胞，并在免疫突触位点阻断PD-L1和PD-1相互作用引起的免疫抑制效应。与 BCMA × CD3 双特异性药物相比，CDR101 导致 T 细胞介导的肿瘤细胞裂解增加至少 10 倍，并且比 PD-L1 抑制剂和 BCMA × CD3 双特异性药物的组合表现更好。CDR101 有可能成为一种新的现成治疗方法，提供更持久的反应和更高治愈率。 CDR101 具有优异的类药物特性，具有高稳定性和基于CHO表达的高产量。基于这些发现，新型三特异性免疫治疗药物具有很高的临床潜力和有希望的临床应用[2]。

抗体药物偶联物（ADC）

ADC在细胞表面识别出 BCMA 后，内化到骨髓瘤细胞中。通过溶酶体或内体的降解，有效载荷被释放，引起细胞毒性。

Belantamab mafodotin (GSK2857916)是由人源化靶向BCMA IgG1 和MMAF（微管蛋白聚合抑制剂）组成。Belantamab mafodotin于 2020 年获得美国食品和药物管理局 (FDA) 批准用于治疗 R/R MM 患者。这是第一个获准上市的靶向BCMA免疫疗法，一项多中心 II 期临床研究( NCT03525678 )确认其患者使用推荐方案是2.5 mg/kg，三周使用一次，但是该药剂的毒性主要体现在血小板减少和角膜周围的病变，表现为微囊样上皮变化或浅表点状角膜病变。除了 belantamab mafodotin，其他几种靶向 BCMA的ADC，如 AMG 224、MEDI2228和 HDP-101，也在不同阶段进行多项临床前或临床研究。

图注：2.5 mg/kg，Q3W使用Belantamab mafodotin所引起的不良事件发生率

抗体药物偶联物（ADC）的联合试验

联合试验方面，主要有belantamab+DEX（地塞米松）和belantamab+DEX+POM两种方案。

belantamab（2.5 mg/kg Q3W）与 DEX（20-40 mg Q1W，3个周期）联合使用后，客观缓解率（ORR）为 46%，完全缓解率（CR）为 14%，,中位无进展生存期 (PFS) 为 4.9 个月，中位总生存期 (OS) 为 7.4 个月。AEs的发生率从高到低依次为贫血（83%）、角膜病变（82%；Gr3/4：56%）、血小板减少（70%）等等。

belantamab+DEX+POM的联合试验方案中，ORR 为 88.9%（48/54），CR和 PR 率分别为 24.1%（13/54）和 20.4%（ 11/54），但是角膜病变 (96.9%) 也是最常见的 AE，56.7% 的此类患者已达到 Gr 3/4。这两项研究表明，POM 和 DEX 可能对 belantamab 的疗效产生积极影响。然而，角膜病在治疗过程中仍然是一个挑战。

图注：belantamab+DEX（地塞米松）联合试验方案细则与结果

图源：Blood 2021; 138 (Supplement 1): 1642. doi: 网页链接

CAR-T疗法

目前已经有两款基于BCMA的CAR-T疗法获批上市，用于治疗多发性骨髓瘤患者。

图源：“靶向BCMA的CAR-T疗法”

7.1 西达基奥伦塞注射液（Cilta-cel，Carvykti）

西达基奥伦塞注射液（Cilta-cel，Carvykti）是2022年2月28日在中国上市（NMPA批准上市/FDA正式批准）的靶向BCMA的CAR-T细胞产品，由杨森公司(Janssen)和传奇生物合作开发, 传奇生物拥有Carvykti大中华区70%权益，拥有海外50%权益。

在CARTITUDE-1试验中，整体缓解率97%，患者18个月无进展生存率66%，2年无进展生存率61%;18个月总生存率81%，2年总生存率74%，相比于同类产品，该数据非常喜人，据金斯瑞最新消息：传奇生物BCMA CAR-T新药Carvykti上半年销售额为2400万美元。

7.2 Abecma（Ide-cel）

2021年3月26日，FDA批准百时美施贵宝Abecma（Ide-cel）上市，Abecma也是一款BCMA导向的CAR-T细胞疗法，由患者自体T细胞定制而成。临床数据显示：所有患者整体缓解率72%，其中完全缓解率28%; 即使是对于已经接受过多种方案治疗的患者，Abecma的缓解率仍然达到了72%，且这种缓解是非常持久的，65%的患者超过12个月。

图注：Abecma的制备原理

7.3 伊基仑赛注射液

除此之外，2022年6月2日驯鹿生物/信达生物宣布BCMA CAR-T疗法伊基仑赛注射液的上市申请获得NMPA受理，有望成为国内第一款全流程自主研发的CAR-T疗法。在2021年第63届ASH年会上报告的伊基仑赛注射液治疗经过至少三线治疗的多发性骨髓瘤患者的临床研究数据显示：总体缓解率（ORR）为94.9%，完全缓解率/严格意义的完全缓解率（CR/sCR）为58.2%，显示出伊基仑赛注射液极佳的安全性和有效性。

图源：NMPA官网

7.4 靶向BCMA的CAR-T疗法临床试验部分如下

总结

从上市情况来看，Belantamab mafodotin (GSK2857916) 由人源化靶向BCMA IgG1 和MMAF（微管蛋白聚合抑制剂）组成，这是第一款获准上市的靶向BCMA免疫疗法；目前CAR-T疗法有两款已经上市，分别为百时美施贵宝开发的Abecma（Ide-cel），和杨森公司(Janssen)/传奇生物合作开发的西达基奥伦塞注射液，从数据来看，后者效果更佳，ORR从72%提升至97%，其他指标也相对更优。2022年6月2日驯鹿生物/信达生物宣布BCMA CAR-T疗法伊基仑赛注射液的上市申请也已经获得NMPA受理，有望成为国内第一款全流程自主研发的CAR-T疗法，让我们拭目以待！

从疗法来看，无论是临床数据还是上市情况，CAR-T疗法均走在最前列，但是，我们不能简单地判断这些产品的优劣。例如，性能更好的抗 BCMA CAR-T 细胞治疗需要更复杂的制备条件和更昂贵的治疗费用，这是普通家庭难以承受的。因此，在继续现有研究的同时，还需要研究影响疗效的潜在机制，以优化BCMA靶向免疫疗法。

图注：不同靶向BCMA的免疫疗法产品之间的临床疗效比较（具体临床数据见[1]）

参考资料

[1]Targeting BCMA to Treat Multiple Myeloma: Updates From the 2021 ASH Annual Meeting. Front Immunol. 2022 Mar 7;13:839097. doi: 10.3389/fimmu.2022.839097. PMID: 35320942; PMCID: PMC8936073.

[2] Blood 2021; 138 (Supplement 1): 1583. doi: 网页链接

[3] Blood 2021; 138 (Supplement 1): 1642. doi: 网页链接

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