来源：雪球App，作者： Jurobridge，（https://xueqiu.com/6681048677/198812167）

从技术平台来讲，可以分为以下几种。

（1）RNA干扰（RNAi）

机制是通过与所靶向的mRNA互补结合，诱导其降解，从而将基因表达沉默。存在多种方式，常见的有ASO、siRNA、miRNA、shRNA等。

代表公司和药物有Ionis公司的Kynamro，Alnylam公司的Patisiran，miRagen公司的cobomarsen

（2）RNA激活RNAa

机制是通过saRNA靶向特定的基因启动子区域，从而上调基因表达。

（3）核酸适配体（Aptamer）

机制是利用单链寡核苷酸折叠形成的三维机构实现与靶标蛋白的特异结合，发挥抑制或者激活的作用。

（4）信使RNA（mRNA）

机制是通过导入mRNA，表达目标蛋白（治疗性或缺失性），包括非复制mRNA和自扩增mRNA

mRNA目前应用于抗病毒疫苗、肿瘤疫苗等，新冠出现后，mRNA在病毒疫苗的应用加速。

（5）靶向RNA

机制是以RNA为靶标，从而上调或者下调目标翻译效率

（6）靶向RMP

机制是以nRNA调节蛋白RMPs为靶标来改变机体转录水平，从而实现疾病相关蛋白表达的调节

以上六种平台中，RNAi是最为成熟、也是目前有新药获批的技术平台。RNAi包括ASO、siRNA、miRNA等。ASO发展最早，siRNA是目前热度最高的方式。

RNAi的全称为RNA interference，RNA干扰。

ASO、siRNA、miRNA三种RNAi技术亚型比较如下。

（1）组成和作用机制

ASO为单链DNA，直接与mRNA、miRNA、或premRNA等靶标互补结合，通过诱导降解、阻碍翻译、剪切捕获等方式调控表达。

siRNA为双链RNA，与AGO2等结合形成siRNA诱导沉默复合体siRISC，反义链与靶向mRNA完全互补，诱导降解；siRNA可通过RdRP扩增。

miRNA为单链RNA，内源序列，通过形成miRISC，反义链与靶向mRNA部分互补，阻碍翻译。

（2）优势和局限性

ASO

ASO代表公司有Ionis、Sarepta、Antisense Therapeutics、Akcea、Roche、WAVE等

ASO优势有如下四点：

-靶向明确、特异性强；

-相对在肝、肾等组织富集；

-功能多样，可上调或下调基因表达、调节亚型表达等；

-药代动力学稳定，有一定长效性，达1-3个月

ASO的局限性：

-与靶向序列的亲和性有时不足;

-有可能脱靶、有毒性；

-靶向递送难度大。

siRNA

siRNA代表公司有Alnylam、Arrowhead、Dicerna、Quark、Takeda、Marina、Silence、Arbutus、Sylentis等，

siRNA优势：

-存在级联放大效应，基因沉默效率高，效力通常比ASO高（3-5倍）

-靶向明确，特异性强

-药代动力学好，长效性优于ASO。

siRNA的局限性：

-通常仅能下调基因

-由双链引起的潜在脱靶效应

-靶向递送难度大

miRNA

miRNA代表公司有Mirna等，技术优势为可同时靶向多个mRNA靶标，有协同起效、网络调控的潜力。技术局限性为开发早期；存在非特异风险，抑制翻译为主、降解为辅，下调表达效力有限。

与任何新药研发类似，RNAi研发挑战中，疗效和安全性是永恒的问题。递送方式和序列优化是行业目前的方向。

递送方式看，不同的公司有不同的技术平台。

（1）GalNAc共价偶联修饰

原理是基于ASGRP在部分肝细胞表面高表达，与GalNAc有高亲和力，因此可广泛应用于肝输送疾病。

是目前成熟度高、临床管线丰富的方式。

如Alnylam的GalNAc平台、Dicerna的GalXC平台、Ionis的LICA平台

（2）脂质纳米颗粒LNP

通过脂质体包裹药物分子，减少肾脏清除；同时对特定器官有一定的特异性

第一款上市的RNA药物采用LNP技术；整体技术成熟度不高，组织靶向性较弱

（3）外泌体递送

内源性纳米囊泡，较易穿透生物屏障（如血脑屏障BBB）和实现组织靶向，有口服化潜力

例子如Roche与PureTech合作，Lilly与Evox合作，Sarepta与Codiak合作

（4）其他还有基于多肽、高分子、配体、病毒等新载体类型

如Arrowhead的TRiM平台

从核酸修饰来看，可以修饰单个核酸、也可以修饰全长序列。单个核酸的修饰在ASO和siRNA上已经广泛应用。作为进阶，Alnylam和Arrowhead都已经开发相关技术。

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