华夏肝病论坛｜钦伦秀教授：肝癌靶向治疗耐药的关键靶点与逆转策略 原创 华夏联盟瑞金感染 瑞金感染科 收录于话题 #华夏肝病论坛｜专家演讲纪要 16个内容

2021年12月4号，第八届华夏上海肝病论坛-上海国际肝病高峰论坛暨肝衰竭及其并发症诊治进展论坛，来自复旦大学附属华山医院的钦伦秀教授为我们带来“肝癌靶向治疗耐药的关键靶点与逆转策略”主题演讲。

钦伦秀教授指出，通过降期/转化和提高姑息性外科的疗效来扩大手术指征范围、术后转移复发的防治以及全程治疗理念使得我们正在改变肝癌外科的格局，与此同时新的治疗方法也带来了新的挑战如肝癌没有个体化标志、单用药疗效不佳以及耐药和特殊的药物副作用等。

对于耐药，钦教授解释到是分子靶向治疗难以逃避的挑战：第一是因为驱动基因或通路的不同导致的原发性耐药不同， 第二是在肿瘤进展过程中或是在治疗压力下的细胞动态演变进化和自分泌/旁分泌作用或者肿瘤微环境的动态演变而产生的获得性耐药。对此为了能够提高靶向治疗的疗效，应研究其耐药机制并寻找有效干预/逆转措施。

钦教授指出EGFR是 Lenvatinib耐药的关键靶点：

（1）对于原发性耐药，EGFR是协同作用靶点/抑制EGFR（吉非替尼）协同抗癌。 钦教授通过一系列的证据向我们展示了1.EGFR激活影响HCC对仑伐替尼治疗的反应性;2. EGFR激活限制肝癌对仑伐替尼治疗的反应性。

（2）对于获得性耐药，应抑制EGFR和ABCB1（厄洛替尼）克服耐药、协同抗癌。展示的实验数据

1、阻断EGFR-STAT3-ABCB1 可以克服HCC对仑伐替尼耐药。

2、蛋白质组学与RTK分析显示：耐药株ABCB1与EGFR高表达。

3、耐药株中存在EGFR-STAT3-ABCB1通路的激活。

4、获得性耐药的新机制：ABCB1将仑伐替尼外排。

5、临床样本同样发现耐药HCC中EGFR/ABCB1和胆固醇合成关键酶增高。

然后钦教授指出激活 MET是耐药与促转移的共同机制

设计双特异靶向cMET/VEGFR小分子联合增效/抗转移具有可口服给药，疗效佳（MET高表达者尤好），解决抗血管生成药促转移副作用以及适用广（VEGFR/MET+癌种）等优点。

对肿瘤微环境的改变导致的获得性耐药，利用抗血管生成药物重塑肿瘤微环境逆转促血管生成因子的免疫抑制作用。同样钦教授利用一系列的实验数据向我们展示了仑伐替尼抑制肿瘤PD-L1以及Treg细胞浸润、高FGFR4和Treg可预判仑伐替尼+PD-1 Ab的敏感性、Lenvatinib对 HCC免疫微环境的影响、再平衡炎症微环境增效/抗转移、再平衡炎症免疫失衡增效/抗转移：联合aspirin, IFN

最后，钦伦秀教授总结到：

EGFR是原发性耐药的监控指标和干预靶点。对于原发性耐药应联合EGFR靶向抑制剂吉非替尼阻断EGFR-PAK2-ERK轴。对于获得性耐药应联合厄洛替尼阻断EGFR-STAT3-ABCB1轴。而对于MET激活：设计双靶向小分子NZ001。在免疫微环境失衡的情况下应联合PD-1-Ab, IFN等进行重塑。

瑞金感染科-彩虹记者团：

尚大宝、付豪爽、钱聪、张宸溪、张金铭、蔡明豪、冯明洋、王捷骁、姜绍文、李文静

文字：冯明洋

编辑：曹 莉，李自强

审核/审阅：谢 青，项晓刚：，。视频小程序赞，轻点两下取消赞在看，轻点两下取消在看

原标题：《华夏肝病论坛｜钦伦秀教授：肝癌靶向治疗耐药的关键靶点与逆转策略》