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组长：郑华光1

译者：刘慧慧2、李 玮3、李淑娟4、桂 莉5、丁 红6（按行文顺序排序，排名不分先后）

总校：David Wang7

编校、排版：窦 鑫8

1. 首都医科大学附属北京天坛医院神经病学中心

2. 苏州大学附属第二医院神经内科

3. 中国人民解放军陆军特色医学中心神经内科

4. 首都医科大学附属北京朝阳医院神经内科

5. 中国人民解放军陆军军医大学一附院神经内科

6. 南京医科大学第二附属医院急诊科

7. 美国圣约瑟夫医学中心Barrow神经病学研究所神经血管与卒中科

8. 中国卒中学会SVN编辑部

急性期篇

SWIFT DIRECT研究 - 初步分析

急性缺血性卒中患者机械取栓前使用静脉溶栓真的有必要吗？

机械取栓（mechanical thrombectomy, MT）是治疗大血管闭塞所致急性缺血性卒中患者的公认有效的一种血管内治疗方法。之前的随机对照试验（Direct MT, DEVT）表明，直接取栓治疗（未经t-PA预治疗）效果不劣于（不差于）MT联合静脉注射t-PA治疗。尽管如此，t-PA桥接治疗是否有益这一问题仍未解决。

这项由瑞士伯尔尼大学医院发起的多中心随机对照试验（SWIFT DIRECT）研究了因前循环近端血管（即颈内动脉或大脑中动脉M1段）闭塞导致的缺血性卒中患者，直接取栓是否不劣于（不差于）t-PA桥接治疗（在症状出现4.5小时内使用）。

这项纳入404例患者的初步数据分析未显示直接MT治疗非劣于桥接治疗。尽管两个治疗组的再灌注比例均较高，但桥接治疗患者的再灌注比例显著高于单独MT患者（97% vs. 91%）。在安全性方面，两个治疗组的症状性颅内出血发生率均较低，但直接MT组颅内出血发生率更低，并具有统计学意义（1.5% vs. 4.9%）。良好结局比例在两组均较高，其中桥接组点估计更高（65% vs. 57%）。

SWIFT DIRECT PI Jan Gralla教授认为，两组的临床结局都很好，但桥接治疗取栓后血管再通率明显高于直接取栓组，从这点来看，就没有必要跨过溶栓直接取栓。进一步的亚组分析可能会明确直接取栓或桥接取栓分别适合哪一类患者，同时要结合实际治疗场景，从而提供更精准的治疗方案。

直接机械取栓 vs. 桥接治疗 - 累积研究水平荟萃分析的初步结果

缺血性卒中提高再灌注策略（Improving Reperfusion strategies in Ischemic Stroke, IRIS）联合工作组最新荟萃分析初步结果全面总结了目前关于直接机械取栓（MT）与桥接治疗（基于五项最大随机对照试验的数据）对比研究结果。

这些研究包括DIRECT MT、DEVT、SKIP、MR CLEAN NOIV和SWIFT DIRECT的最新结果，旨在比较直接取栓与桥接取栓对急性大血管闭塞性缺血性卒中患者90天功能独立（mRS 0-2）的影响。所有研究都采用了非劣效设计（MR CLEAN NOIV试验将此仅作为次要结局），并应用了不同的非劣效界值（DIRECT MT非劣界值OR值：0.8；SKIP非劣界值OR值：0.74；DEVT非劣界值：10%；MR CLEAN NO IV非劣界值OR值：0.8；SWIFT DIRECT非劣界值：12%）。其中两项研究达到了非劣效（DIRECT MT、DEVT），其它三项研究均未达到非劣效果。

随机效应荟萃分析确定了6个90天功能独立风险差异的非劣界值（从-15%到-1.3%）。汇总分析显示，良好功能结局（mRS 0-2）的风险差异为-1.3%（95%CI -5.6, 2.9），表明直接取栓不劣于桥接治疗，但除外了使用更严格的非劣效界值。与直接取栓相比，桥接治疗后再灌注成功率更高。在安全性方面，桥接治疗组的出血并发症发生率较高，但两组间死亡率并无差异。

MR CLEAN-MED Trial

急性大血管闭塞性缺血性卒中患者血管内治疗（EVT）期间给予抗栓药物是否能够增加远端再灌注并改善预后？

血管内治疗（Endovascular thrombectomy, EVT）是急性缺血性卒中患者恢复脑血流的有效方法。然而，尽管很多患者的大血管可快速完全地获得再通，临床症状却仍无法得到改善。为解决这一问题，EVT期间往往联合应用静脉抗栓药物。但由于缺乏随机对照试验证据，目前对这种方法的风险和益处尚不明确。

MR CLEAN-MED研究是一项前瞻性随机多中心试验，对围手术期使用抗血栓药物（阿司匹林或肝素）是否可改善EVT临床结局进行了观察。纳入发病6小时内前循环大血管闭塞的缺血性卒中患者。研究为2X3因子设计，患者被随机分配到如下治疗组：（1）无阿司匹林（ASA）干预或静脉滴注阿司匹林300 mg；（2）无肝素干预，中等剂量普通肝素（UFH）（5000 IU静推后1250 IU/小时静脉持续给药6小时）或低剂量UFH（5000 IU静推后500 IU/小时静脉持续给药6小时）。计划入组1500例患者。主要终点是90天时的残疾程度。安全性终点包括症状性颅内出血和死亡。由于安全性原因，中等剂量UFH治疗组提前终止。研究结果显示围手术期ASA或UFH治疗与症状性颅内出血风险增加相关，且不能证明EVT期间给予阿司匹林或肝素可使患者功能结局获益。因此，研究者认为，根据风险收益比，在血管内治疗期间不建议给予上述剂量的ASA和UFH进行干预。

抗凝治疗篇

SoSTART Trial

对伴有房颤（AF）的成年自发性（非创伤性）颅内出血患者启动口服抗凝治疗（OAC）是否安全且有益？

SoSTART是一项试验性随机对照试验，旨在评估颅内出血后房颤患者开始口服抗凝治疗（OAC）的安全性和有效性。共有来自英国67家医院的203例患者被纳入该研究，入组患者均患有房颤，在颅内出血后3～4个月被随机分配入OAC组或非OAC组。随访1年后，OAC组颅内出血事件发生率均较低且与非OAC组相较无显著差异（101例OAC组患者中8例发生颅内出血，7例为致死性；102例非OAC组患者中有4例发生非致死性颅内出血事件）。结果表明，与不启动OAC相比，启动OAC可能有助于预防症状性大血管事件，这与已知的服用OAC获益一致。这项初步研究没有发现启动OAC会劣于不使用OAC，可能是由于启动OAC有助于减少症状性大血管事件，但这可能会以发生更多致命性颅内出血为代价。

该研究的PI，Al-Shahi Salman指出SoSTART还只是一项小型探索性试验，后续研究将于未来几年内在更多中心进行招募。该试验阶段的研究结果为进一步研究招募提供了重要参考信息。

口服抗凝剂与痴呆风险

非瓣膜性心房颤动（NVAF）与痴呆风险增加相关。Rahman研究团队针对口服抗凝剂（OAC）治疗能否降低NVAF患者痴呆风险进行了观察。该研究使用临床实践研究数据库（Clinical Practice Research Datalink）筛选了142227例NVAF患者队列，这是一项英国初级保健医疗记录数据库，收集了700多家普通医疗机构的1500多万例患者信息。所纳入患者必须服用至少6个月的OAC。在此后平均4.7年的随访中，发现了8023例新发痴呆患者（发病率为12.1/1000人年）。研究发现，与未服用OAC的患者相比，使用OAC可降低痴呆患病风险（HR: 0.88, 95% CI: 0.84-0.92），服药 1～2年后风险降低明显。因此，对于NVAF患者还应考虑到口服抗凝药可产生降低痴呆风险的额外保护作用。

抗血小板治疗篇

THALES试验 —— 二次分析

（中欧夏令时间CEST 2021年9月3日17:10于Stroke上同步发表）

在特定卒中亚组患者中，替格瑞洛-阿司匹林联合治疗的缺血获益超过出血风险

2020年THALES试验（替格瑞洛联合阿司匹林治疗急性卒中或短暂性脑缺血发作以预防卒中和死亡）表明，与单独使用阿司匹林相比，替格瑞洛-阿司匹林联合治疗可降低卒中或死亡复合风险。然而，替格瑞洛的严重出血并发症更常见。Johnston及其同事重新分析了THALES数据，以明确替格瑞洛-阿司匹林联合治疗下风险或获益不成比例的患者亚组。

THALES研究是一项随机安慰剂对照试验，针对非心源性栓塞或高危短暂性脑缺血发作（TIA）的轻度至中度缺血性卒中患者。11016例患者在症状出现24小时内被随机分配，接受替格瑞洛联合阿司匹林或安慰剂联合阿司匹林的30天治疗。

替格瑞洛-阿司匹林组和阿司匹林组分别有5.3%和6.5%的患者发生严重缺血事件。替格瑞洛-阿司匹林组和阿司匹林组分别有0.4%和0.1%的患者发生大出血。替格瑞洛-阿司匹林组合可实现更佳的临床净获益。

研究作者Johnston得出结论，在急性缺血性卒中或高危TIA患者中，“THALES试验的获益-风险分析表明，使用替格瑞洛-阿司匹林代替单独使用阿司匹林进行30天治疗的获益大于风险（4:1）”。

RESTART试验长期随访

（中欧夏令时间CEST 2021年9月3日16:15于JAMA Neurology上同步发表）

2019年，RESTART表明，长达2年的随访中，在罹患脑出血的幸存患者中重新开始抗血小板治疗是安全的。在刚刚结束的第7届欧洲卒中组织大会（European Stroke Organisation Conference, ESOC 2021）上，我们发现了该研究长期随访的长期影响。

脑出血（ICH）患者常因罹患其他血管疾病（如心脏病发作、缺血性卒中）接受抗血小板治疗。抗血小板治疗通常在发生ICH后暂停。2019年的RESTART随机对照试验结果表明，与暂停抗血小板治疗相比，重新开始抗血小板治疗是安全的，并且可能降低所有严重血管事件的风险。

在长期随访中，将537例入组患者随机分配，重新开始或暂停抗血小板治疗，中位随访时间为3.4年。

结果显示，两组在复发性脑出血或严重血管事件方面无显著差异。在长期随访中，与“避免”组相比，“重启”组中严重血管事件的发生仍有减少趋势，但差异未达到统计学意义。

主导RESTART研究的Al-Shahi Salman补充说：“通过增加样本量，我们将更有可能肯定抗血小板治疗的效果。鉴于重新开始抗血小板治疗有可能使患者在降低血管事件中获益，最好的办法是进行一项纳入约4000例患者的主要阶段试验。”

CSPS.com试验

何时开始西洛他唑双联抗血小板治疗对高危缺血性卒中进行二级预防？根据CSPS.com研究，在等待2周后开始治疗时，包括西洛他唑在内的双联抗血小板治疗在卒中二级预防中相较于单药治疗更为有效。

西洛他唑与阿司匹林或氯吡格雷联合治疗有益于卒中复发高危患者的二级预防，其出血风险与单独使用阿司匹林或氯吡格雷相当。

CSPS.com试验的亚组分析将1879例高风险非心源性缺血性卒中后8～180天的患者进行随机分配，接受阿司匹林或氯吡格雷单独治疗或与西洛他唑联合治疗，来确定使用西洛他唑和阿司匹林或氯吡格雷启动长期双联抗血小板治疗的最佳时机。根据开始治疗的时间将患者分为3组。主要终点为复发性缺血性卒中。安全性终点包括大出血事件。

大阪国立心脑血管中心副主任兼该研究协调员Kazunori Toyoda博士总结道：“在卒中发病后15天或更晚开始用药的高危患者中，使用包括西洛他唑在内的长期DAPT（双联抗血小板治疗）对于非心源性卒中的二级预防比单药治疗更为有效，且不会增加出血风险，但在8～14天之间开始用药的患者中则不然。”

降脂治疗篇

他汀不增加合并脑微出血的缺血性卒中患者脑出血风险

他汀类药物常用于缺血性卒中的二级预防，然而却有数据显示他汀或可增加脑出血风险，因而引起了业内对于伴有脑微出血的患者（被认为是脑出血的高风险人群）是否可常规服用他汀类药物的关注。Prats-Sánchez博士和他的团队分析了由David Werring教授领导的微出血国际合作网络（MICON）数据，进行了深入研究。

MICON包含了来自18个国家的38个基于人群和医院的队列研究中的所有患者数据。在纳入的16632例患者中，10812例患者（65%）从基线开始服用他汀，4743例患者（28.5%）存在影像学检查证实的至少一个脑微出血病灶。在平均随访的1年时间里，该研究并未发现他汀增加脑出血风险的证据，甚至是那些脑出血极高风险人群（微出血病灶数量≥20个或仅局限于脑叶的微出血患者）。尽管这是一项观察性研究，但这项大型研究使得临床医生在予以存在脑微出血或无法进行脑微出血检查的患者处方他汀时更加放心。

卒中亚型篇

心源性卒中的遗传风险因素：MEGASTROKE队列研究

心源性卒中是由来源于心脏的凝血块阻塞所致，占所有缺血性卒中四分之一以上，且伴有高死亡率与高发病率。然而，对心源性卒中的遗传构型尚知之甚少。

使用MEGASTROKE队列的362661例参与者（心源性卒中组与无卒中对照组）及1030836例心房颤动（AF）的患者数据，Jara Cárcel-Márquez及其西班牙同事基于一项新技术对以上两组数据进行了分析，即全基因组关联汇总统计的多重线性分析（multitrait analysis of genome-wide association summary statistics, MTAG），以明确与心源性卒中相关的新位点。

基于MTAG方法，该研究确定了40个与心源性卒中相关的新的重要位点。除4例外的其余所有病例均与AF有关。然而，并不是所有的AF风险位点均与心源性卒中有关，这为我们提供了引人入胜的机制见解。在本研究中，作者团队发现51个AF风险位点与心源性卒中无关，其主要与心脏发育有关。相反，与心源性卒中相关的AF风险位点与肌肉收缩和电脉冲传导有关。

我们仍需要进行更多的研究来探寻一个简化的多基因风险评分（仅包括与心源性卒中相关的AF风险位点），是否有助于从卒中预防的角度更好地对患者进行风险分层。此外，这项非常出色的研究也强调了多个可能用于未来研究的候选基因。

英国生物样本库的基因数据揭示HTRA1基因蛋白酶结构域的变异在脑白质高信号形成中的作用

脑白质高信号（White matter hyperintensities, WMHs）是脑小血管病最常见的特征性表现，明显增加卒中及痴呆负担。已知一些罕见的基因突变会引起家族性WMHs，如HTRA1基因。然而，这些罕见的基因变异在普通人群WMHs负荷中的作用尚不清楚。

为探究在普通人群中这种罕见的基因变异与WMHs间的相关性，Malik博士与其团队分析了英国生物样本库中16511份样本的基因序列与MRI影像。英国生物样本库是一个大规模的生物医学数据库，包含了从2006年到2010年约50万名参与者的基因和其他健康信息，这些参与者均来自英国，年龄在40～69岁。

作者采用了一系列的基因检测方法来检测HTRA1的基因变异，因HTRA1基因与WMHs数量的增加具有明确相关性。检测发现这种基因变异在英国生物样本库中的发生频率约为1/450，不容忽视。结果发现存在HTRA1基因蛋白酶结构域变异的携带者，WMHs数量与年龄大11岁的非携带者相当。

HTRA1蛋白酶结构域变异相较于大家所熟知的危险因素和常见的基因变异在预测WMHs中是否价值更大呢？答案是肯定的，作者还证明了这种基因变异的存在相较于一般的危险因素（如高血压、糖尿病、吸烟或在基于常见遗传变异的多基因风险评分中位于99.8%以上的风险）对WMHs进展的影响更大。

作者的结论是，他们的发现强调了HTRA1基因，特别是蛋白酶结构域的变异对普通人群脑小血管病和其他血管源性脑损害的影响超过了其他罕见遗传性动脉病变。为了更好地理解HTRA1基因变异与WMHs的进展以及其他脑小血管病的特征性改变（如腔隙性脑梗死或急性皮层下梗死）之间的关系，还需在其他大型数据库中进行进一步的研究。

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原标题：《ESOC 2021专题报道（二）：缺血性卒中相关研究集锦》