自由实施（Freedom to Operate 简称 FTO) 是指在不侵犯他人专利权的情况下，企业对技术自由地进行使用和开发，并将利用该技术生产的产品或服务投入市场。

创新药很多时候是与时间竞赛，热门靶点药物的开发更是如此，经常有多个国际巨头药企同时参与竞争开发。国内传统医药企业或初创创新药企业在竞争中往往压力巨大，在满足药物活性、成药性的前提下如何规避巨头专利布局、实现后发先至，不仅需要满足创新要求，还要避免落入在先专利权力要求。

然而在候选化合物活性足够优秀又满足专利性要求时，FTO（自由实施）有时并非必须。以阿兹夫定为例。

真实生物的阿兹夫定化合物专利

阿兹夫定的化合物专利申请于 2007 年 8 月 7 日，申请人为郑州大学和河南省分析测试研究中心，第一发明人为常俊标教授。阿兹夫定属于核苷类抗病毒药物，其化学权力要求如下图所示。

权力要求 2 中化合物 15 即为阿兹夫定。除中国专利外，常俊标等还申请了日本、美国、欧洲等国家或地区的专利，其中，美国、欧洲专利已获授权，专利期与中国专利一致到 2027 年 8 月。中国化合物专利专利权于 2013 年 6 月转移至河南真实科技有限公司。

罗氏的专利布局

其实，早在 2002 年，跨国制药巨头罗氏已申请包含阿兹夫定的化合物专利，用途为治疗丙肝（HCV），下图为该专利权力要求 3 的内容。

当 R1 为叠氮基，R2 为羟基，R3 为氢，R4 为 F，R11 为氢时，I-a 为阿兹夫定。

并且，罗氏还给出了实例化合物 24，与阿兹夫定仅一个 F 原子的差别，其结构见下图：

2007 年 11 月 13 日（此时郑州大学阿兹夫定化合物专利尚未公开，公开时间为 2008 年 5 月 14 日），罗氏研究人员于 Journal of Biological Chemistry 上发表了以下文章，

这篇文章中公布了阿兹夫定（RO-0622）的结构及活性数据，相当惊艳，对不同亚型的 HCV 活性均最高，且无细胞毒性不影响细胞生长。

RO-0622 活性数据

此前，罗氏还于 2007 年 2 月 4 日在 Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters 上公开了阿兹夫定类似物 R1479 化学结构、制备方法及 HCV 抑制活性数据，下表中化合物 28 即为 R1479。

虽然阿兹夫定落入罗氏专利保护范围，但并不影响自身专利授权。并且常俊标等在专利中加入了阿兹夫定对 HIV 抑制活性数据，一方面增加专利的创造性，一方面，将专利用途扩展至 HIV，扩大了专利保护范围。同时尽管罗氏在文章中证明了阿兹夫定具备优异的药学活性，但落入常俊标等的专利保护，罗氏也失去了自由实施的主动权。

专利的自由实施（FTO）

一般情况下，可专利药物的自由实施（FTO）非常重要，还是以核苷类抗病毒药物为例。

如今的抗病毒药物领域王者——吉利德（Pharmasset）在当年开发抗 HCV 药物时，对核苷类同样有浓厚的兴趣，但罗氏化合物专利在前，让吉利德在考虑药物自由实施（FTO）的前提下选择了另一条路，于 2008 年申请了抗乙肝病毒药物专利（CN101932590）。

吉利德选择了 2‘ 位取代基位氟原子取代的烷基。因为在研药不满足 FTO（自由实施）要求时，专利的交叉授权或进行专利诉讼将成为不得不面对的可选项。

如果故事一直就此进行下去，罗氏和阿兹夫定专利权人真实生物之间难免有一场专利战或者进行专利交叉授权。然而，罗氏于 2014 年将阿兹夫定化合物专利权转让至 LIBO SCIENCE，而 LIBO SCIENCE 在 2019 年停止缴纳专利费用，原本专利期至 2022 年 6 月的罗氏阿兹夫定化合物专利于 2020 年被宣告无效。自此，真实生物的阿兹夫定可以自由实施（FTO），即阿兹夫定在罗氏手中虎口夺食成功。

阿兹夫定的新作用机制

无论是 Me-too 还是 FIC，随着科学研究的不断前进，新疾病新机制的不断发现与阐明，边界将会越来越模糊。重要的是持续研究、创新性疾病治疗效果。比如，瑞德西韦成为了首个（first-in-class）抗 COVID-19 的核苷类药物。

2020 年 10 月，常俊标教授等公开了阿兹夫定抑制 COVID-19 的机理研究文章，与瑞德西韦相同，抑制 COVID-19 病毒 RNA 复制。

2021 年 4 月，阿兹夫定在巴西等国开展了治疗新冠的 III 期临床试验，可见在抗 HIV-1 和 COVID-19 上都有不错的效果，阿兹夫定被寄予厚望。

2021 年 7 月 21 日，国家药品监督管理局（NMPA）公告已附条件批准 1 类新药、首个新型核苷类逆转录酶和辅助蛋白 Vif 双靶点抑制剂——阿兹夫定片（Azvudine）上市，与核苷逆转录酶抑制剂及非核苷逆转录酶抑制剂联用，治疗高病毒载量的成年 HIV-1 感染患者，真实生物为阿兹夫定片的上市许可持有人。

阿兹夫定的专利问题已经尘埃落定，但创新药的专利故事从未停止上演。药物开发，尤其是热门靶点药物开发，围绕专利的展开相应的研究是永远绕不开的话题，正如新兴技术 PROTAC、单抗、双抗、RNA、ADC、PDC 等，在传统化药之外开辟了新的战场，将药物可专利的范围不断拓宽。

候选药物可自由实施（FTO）是极为重要的，能够自由实施当然是最好的情况。但因为激烈的竞争，想要完全避免在先专利或的自由实施（FTO）难度较大，已获得高活性化合物在具备专利性时，舍弃 FTO 先取得专利权，进行后续开发，确定最终临床前数据结果后在决定是否进行后续临床开发，也可以作为药物开发的可选项。不过，除非运气和真实生物一样好，否则还需要与在先专利拥有者开展授权合作或进行无效诉讼。

来源：Insight数据库   作者：andrewmed

编辑：Nancy

审核：Ray