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相比于小分子药物，多肽是一类独特的药物分子，因其具有独特的生物学和治疗学特性，可以影响蛋白质-蛋白质作用，靶向或者抑制细胞内分子。目前，全球市场已有超过80种多肽药物，科学家研发新型多肽药物的脚步还在稳步进行。近日，南京林业大学宋亮亮和蔡灵超课题组报道了一种铑催化的碳氢活化/环化策略用于构建多肽-异喹啉酮连接物，该反应底物范围广，且连接物具有较好的荧光性质，最大发射波长高达460 nm。同时，连接物具有较好的抗菌活性。相关成果在线发表于Org. Lett.（DOI: 10.1021/acs.orglett.3c00766）。

相比于天然氨基酸衍生的多肽，非天然氨基酸衍生的多肽具有更好的药物动力学特性和生物活性。因此，对多肽进行选择性修饰是十分必要的。通过微调多肽结构，有助于调节其物化性质和生物特性，改进生物利用度、代谢稳定性和膜渗透性。多肽的选择性修饰一般是通过传统的方法对氨基，巯基，羟基和羧基进行修饰。近年来，过渡金属催化的碳氢活化正成为一种高效的策略用于各种重要分子的合成，且已被用于非天然氨基酸的合成以及多肽的选择性修饰。但是大多数反应需要借助于单齿或多齿导向基团，反应结束后还需要移除相应的导向基团，并且主要局限于一步偶联过程，不利于对多肽进行多样性和复杂性的修饰。本文采用铑催化的碳氢活化/环化策略实现了一系列赖氨酸基多肽的选择性修饰。

作者首先对反应条件进行了优化，在最优条件下以71%的收率得到目标产物3a。不同种类的赖氨酸衍生物和炔烃均能得到相应的产物，包括对称和非对称双取代炔烃。该反应具有很好的底物适用性，包括含有未保护的色氨酸、酪氨酸、丝氨酸和谷氨酰胺以及蛋氨酸残基的二肽底物，不同氨基酸序列的三肽底物也得到较好的结果。进一步的研究表明该多肽-异喹啉酮连接物具有较好的荧光性质，最大发射波长高达460 nm。后续的抗菌活性研究表明，该连接物具有较好的抗菌活性，其中含有未保护的酪氨酸残基的连接物对番茄灰霉菌和金黄壳囊孢菌表现出优于阳性药啶酰菌胺的活性。

总之，课题组通过铑催化的碳氢活化/环化策略高效实现多肽-异喹啉酮连接物的合成。该连接物表现出的荧光性质和抗菌活性为荧光氨基酸、多肽和蛋白质的选择性合成提供了新思路，同时也为新型抗菌试剂的研发提供参考。

（图片来源：Org. Lett.）

研究工作实验部分由宋亮亮副教授和硕士生吕振伟共同完成。通讯作者为南京林业大学宋亮亮副教授，比利时KU Leuven大学Erik Van der Eycken教授和南京林业大学蔡灵超教授。

蔡灵超，江苏省特聘教授，博士生导师。2008年本科毕业于南开大学，保送南开大学硕士研究生，从事有机膦小分子催化反应的研究。2011年就读于美国加州大学洛杉矶分校（U.S. News全球排名13，TIMES全球排名15），攻读博士学位, 主要从事新型骨架膦的开发以及活性天然产物的全合成。博士后就职于加州大学旧金山分校（药学全美排名第一），主要从事抗生素的全合成以及活性修饰。期间，完成了对actinophyllic acid和iso-lankacidinol等复杂天然产物的全合成。在Acc. Chem. Res.、Nature Communication、J. Am. Chem. Soc.、Angew. Chem. Int. Ed.、Chem. Sci.、Chem. Commun. 等国际著名学术期刊上以第一作者身份发表SCI一区论文多篇。2020年7月以“水杉学者”全职加入南京林业大学化工学院。近年来主要从事活性天然产物的全合成与修饰改造、以及化学方法学的发展。

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