3临床试验设计总体考虑

临床试验的设计必须基于研究目的，根据药物的作用靶点和作用机制来制订临床试验方案，包括受试者的选择、终点指标的设计和评价方法的选择，以及临床试验方法的考量。

首先要确定使用目前NASH诊断的“金标准”，这一“金标准”就是肝穿刺活组织学检查，尽管存在有创、取样和评价有误差等局限性，但该方法不仅是诊断NASH，也是评价新药试验有效性的“金标准”。因此，肝组织学作为NASH新药研发中确证性临床试验受试者的诊断及主要终点评价指标。国际上现行的NAFLD/NASH的组织学评价系统，包括Brunt系统、美国NASH临床研究网络评分系统(NASH-CRN)、欧洲脂肪肝进展阻断组织学评分系统(FLIP-SAF)等都可以使用。但是，要考虑和排除评价的误差。笔者团队联合新加坡、英国、意大利等NASH团队建立了NASH肝组织学4个主要参数纤维化、炎症、气球样变和脂肪变性的全定量评估方法qFIBS[5]，可减少病理学家之间的误差。

无创标志物的应用仅仅作为早期初步筛选NASH受试者的方法，其中包括ALT等血清生化指标和腹部超声、核磁共振成像等影像学指标。而且导则特别强调，在药物的早期研发阶段，可以考虑以影像学、血清学、NASH肝纤维化无创判别模型等作为药效学指标，进行小样本、短疗程的药动学/药效学评估，全面了解药物的暴露/效应作用特点，为后续临床试验提供指导。

我国导则对于无创标志物，持积极鼓励探索的态度，特别是在不同靶点和不同作用机制的NASH新药中，鼓励根据所研发药物的机制和靶点来设计生物标志物。在目前开展的临床试验的探索性终点中的生物标志物已经被逐渐发掘。这些生物标志物的探索，将为今后NASH临床试验设计和规范提供依据。

受试者的入组要兼顾到对试验药物的准确评价，就是“合适的药物和合适的人群”，还要兼顾到NASH往往发生在糖脂代谢异常的基础上，还要兼顾到安全性。表 1比较了我国导则和美国FDA导则在试验人群中的部分要点。可见，我国导则更多地考虑到伴随的基础糖脂代谢异常。

关于临床结局的评价，前文已经提及。以下主要讨论病理学的实际操作和血清学。

我国导则主要强调，为保证组织学样本的处理质量，要求严格遵循病理样本标准操作流程(SOP)。为减少组织病理学评价的差异，病理读片应采用中心阅片，建议由2名及以上肝脏病理专家进行双盲读片。肝组织病理学样本SOP可参考相关指导原则，如《肝纤维化诊断及治疗共识》[6]等。

肝穿刺组织病理的中心阅片，就必须考虑一个实际操作的事宜。那就是中国参加全球多中心临床试验时，如何开展中心阅片。《中华人民共和国人类遗传资源管理条例》明确要求，对利用中国人类遗传资源开展国际合作科学研究，或者因其他特殊情况确需将中国人类遗传资源材料运送、邮寄、携带出境的必须遵守规范和管理，经过审批。如何在合法合规的情况下保持和全球临床试验的同步，FDA最近在一次会议上，相关审评人员对于全球临床试验的病理评价，提出将病理图像扫描发给中心实验室统一读片的意见[7]。

我国导则提到了与评价糖脂代谢相关的有体质量、BMI、腰臀比、空腹血糖、糖化血红蛋白、胰岛素抵抗(如HOMA-IR)、血脂等。与肝脏炎症/ 损伤相关的有ALT、AST、CK18片段等。与评价肝纤维化相关的有FibroTest、ELF、NAFLD纤维化评分(NFS)、Pro-C3、FIB-4、APRI等。这些参数在NASH不同靶点、不同人群中的验证还需要进一步完善，比如NFS的计算板包含了BMI，而东西方人种的BMI的标准是不同的，在高加索人中建立的NFS评分是不是适合于亚洲人还需要设计良好的研究来验证。其他的血清学评价指标和方法，也需要在NASH的临床试验中来进行评价，包括基线、临床试验观察期、终点时间以及停药后随访时的评价。

我国导则对于方法学，鼓励既接受传统的临床研发设计，也接受适应性设计等新颖设计。导则考虑到NASH可能具有广泛的糖脂代谢异常基础，建议糖尿病等并存疾病因素纳入随机分组时的分层随机化的分层因素。

我国导则鼓励在早期阶段加入全球研发，以保证受试者能够充分代表中国人群。在国际多中心临床试验中，因NASH与饮食等生活方式及遗传代谢因素相关，应关注种族的差异，包括临床药理学和临床实践方面的差异。