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什么是干扰素？
干扰素 (IFN) 受体蛋白是宿主细胞分泌的一类细胞因子，可调节免疫应答。作为被发现的第一类细胞因子，它被命名为“干扰素”，因为这种蛋白质能够干扰病毒的复制。当存在病原体时，通常由宿主细胞释放干扰素，周围未感染的细胞感知后激活适当的细胞防御机制，以便消除病原体。IFN细胞因子根据其结合的不同干扰素受体分为三种类型（I型、II型和III型）（表1）；每种IFN细胞因子诱导一种特定的免疫反应。此外，IFN细胞因子介导信号会促进主要组织相容性I类和II类分子（MHC I，MHC II）的上调，并活化许多下游信号级联，从而生成抗病毒防御机制。此后，IFN ELISA被用于治疗病毒性感染，如丙型肝炎和乙型肝炎病毒；然而，一些病毒已经进化到能够抵抗IFN [1]。 本页内容： 干扰素受体类型干扰素诱导过程干扰素拮抗作用干扰素研究工具参考文献IFN干扰素受体类型 I、II、III型I型IFN能与特定细胞表面受体IFN-α/β （IFNAR1，IFNAR2）结合，是未感染细胞的预警系统。在人体中，I型IFN是最大的IFN家族，包括IFN-α、IFN-β、 IFN-ε、IFN-κ和IFN-ω；它们由多种类型的细胞分泌，包括浆细胞样树突状细胞和成纤维细胞。I型IFN的一个主要功能是使真核转化起始因子2a（eIF-2a）失活，从而抑制病毒蛋白的合成（图1）。此外，I型IFN可活化RNase L，它能切割细胞质中的任何ssRNA，进一步抑制病毒复制[2，3]。IFN-α已被用于治疗毛细胞白血病，而IFN-β则被用于减缓多发性硬化症的进展。 II型IFN（人体的IFN-γ）与IFN-γ受体复合物（IFNGR1，IFNGR2）结合，参与免疫和炎症反应；它们由活化的T细胞和自然杀伤（NK）细胞分泌。当1型辅助性T细胞（Th1细胞）释放II型IFN时，白细胞被浸润到感染部位，最终炎症反应增大。由于它们在免疫反应中的作用，不受控制的II型IFN能引起自身免疫性疾病。 III型IFN包括IFN-λ1、IFN-λ2、IFN-λ3和IFN-λ4，并与I型IFN相似，都参与抑制病毒感染。IFN-λ1、IFN-λ2、IFN-λ3最初分别命名为IL-29、IL-28a、IL-28b；IFN-λ4是最新发现的III型IFN[4]。III型IFN与受体IFRL1和IL-10R2结合，这两种受体不同于I型受体。虽然不像I型和II型那样为人所知，但我们查明III型IFN与JAK-STAT通路有关，并且是在宿主识别到病原体相关分子模式（PAMP）时合成的，类似于I型IFN[4，5]。 表 1.IFN干扰素细胞因子类型及其受体。类型亚型受体I型IFN-αIFNAR1和IFNAR2IFN-βIFN-εIFN-κIFN-ωII型IFN-γIFNGR1和IFNGR2III型IFN-λIFNLR1和IL-10R2名词缩写表：IFN，干扰素；IFNAR1，干扰素α受体1；IFNAR2，干扰素α受体2；IFNGR1，干扰素γ受体1；IFNGR2，干扰素γ受体2；IFNLR1，干扰素λ受体1；IL-10R2，IL-10受体2。图 1.1型IFN诱导的细胞内通路。I型IFN与其各自的受体结合（表1），并诱导PKR和OAS蛋白的转录。一旦脱离细胞核，PKR和OAS蛋白就会提高细胞内的抗病毒状态。活化后，PKR会使eIF-2α失活，从而抑制病毒蛋白翻译。细胞中存在的OAS有助于活化RNase L，RNase L的功能是切割细胞质中任何病毒ssRNA。 IFN干扰素细胞因子诱导鉴于IFN细胞因子的抗病毒功能，病毒RNA可能是IFN表达的诱导剂。然而，果蝇中Toll-Dorsal通路的发现引发了对人体Toll样受体（TLR）同源物的研究。TLR是一类模式识别受体（PRR）,其可以识别病原体相关分子模式（PAMP）[6]。这些跨膜受体存在于细胞表面和核内体中。一旦与PAMP结合，TLR就会启动信号级联，促进IFN基因活化，以及随后表达和分泌。RIG-I样受体（RLR）是另一类PRR，是病毒RNA检测的胞质传感器[6]。RLR的活化会导致IFN调节因子-3 （IRF-3）、IRF-7和NF-κB的上调，它们是诱导I型IFN和炎性细胞因子的转录因子[7,8]。 图 2.Toll样受体（TLR）/RIG-1样受体（RLR）介导的干扰素(IFN)诱导信号通路。TLR2和TLR4位于细胞的质膜上，而TLR3、TLR 7/8和TLR9位于细胞内核内体中。RLR在细胞质中自由循环。一旦结合，每种受体都会导致IFN和炎症基因的上调。 IFN干扰素拮抗作用病毒已经发展出许多逃逸或规避检测的策略。流感等一些RNA病毒只是在细胞核内复制，以避开细胞质DNA/RNA传感器。其他病毒则通过阻止细胞传感器识别病毒产物或抑制下游IFN反应等。例如，卡波西肉瘤相关疱疹病毒上的ORF52蛋白直接抑制cGAS的酶活性，从而抑制STING复合物，该复合物是一种已知的IFNβ生成的启动子[9]。RNA病毒表达能结合并抑制RLR的病毒蛋白，从而逃逸胞质检测，许多病毒也进化出了干扰干扰素诱导的宿主转录和翻译的策略。西尼罗河病毒已被证明可将胆固醇重新分布到病毒复制膜上，导致IFN抑制JAK-STAT活化[10]。尽管有许多机制和通路旨在终止或限制病毒的增殖，但这些只是病毒如何进化以图存活于宿主细胞中的几个例子。 这些只是病毒如何进化到在宿主细胞中生存的几个例子，尽管有许多机制和途径旨在终止或限制它们的增殖。 研究干扰素细胞因子的工具 IFN-γ表达的染色IFN-γ是感染期间炎症和免疫系统参与的关键标志。流式细胞术是检测IFN-γ的最常用方法之一。在存在蛋白运输抑制剂布雷菲德菌素A的情况下，体外刺激脾细胞或PBMC，需要找到IFN-γ的可检测水平。首先对细胞进行细胞外标志物染色，然后用IC固定和渗透缓冲装置。此后，准备对细胞进行细胞内标志物染色，包括IFN-γ。为了轻松检测IFN-γ，我们建议使用更亮的荧光染料，包括PE。OMIP和流式细胞术相关方法和论文有助于panel设计[11，12，13]。 图 3.经刺激后的人外周血细胞内IFN-γ染色。在两个图中，刺激HPBC，并用鼠IgG1 K同型对照PE（12-4714-81）（左）或IFN γ PE（12-7319-42）对PerCP-eFluor 710（46-0087-42）进行染色。 相关论文和资源 Pestka S, Krause CD, Walter MR (2004) Interferons, interferon-like cytokines, and their receptors.Immunol Rev 202:8–32.Louten J,van Rooijen N, Biron CA (2006) Type 1 IFN deficiency in the absence of normal splenic architecture during lymphocytic choriomeningitis virus infection.J Immun 177:3266–3272.Gil MP, Salomon R, Louten J et al.(2006) Modulation of STAT1 protein levels: A mechanism shaping CD8 T-cell responses in vivo.Blood 107:987–993.Zhou JH, Wang YN, Chang QY et al.(2018) Type III interferons in viral infection and antiviral immunity.Cell Physiol Biochem 51: 173-185.Fish EN, Platanias LC (2014) Interferon receptor signaling in malignancy: A network of cellular pathways defining biological outcomes.Mol Cancer Res 12:1691–1703.Baccala R, Gonzalez‐Quintial R, Lawson BR et al.(2009) Sensors of the innate immune system: Their mode of action.Nat Rev Rheumatol 5:448–456.Libermann TA, Baltimore D (1990) Activation of interleukin-6 gene expression through the NF-kappa B transcription factor.Mol Cell Biol 10:2327–2334.Fan X, Jin T (2019) Structures of RIG-I-like receptors and insights into viral RNA sensing.Adv Exp Med Biol 1172:157–188.Ma Z, Jacobs SR, West JA et al.(2015) Modulation of the cGAS-STING DNA sensing pathway by gammaherpesviruses.Proc Natl Acad Sci U S A 112:E4306–E4315.Mackenzie JM, Khromykh AA, Parton RG (2007) Cholesterol manipulation by West Nile virus perturbs the cellular immune response.Cell Host Microbe 2:229–239.Mendes R, Bromelow KV, Westby M, et al.(2000) Flow cytometric visualization of cytokine production by CD3-CD56+ NK cells and CD3+CD56+ NK-T cells in whole blood.Cytometry.39(1):72-78.Vitale M, Caruso A, Licenziati S, et al.(2000) Differential production of IFN-gamma, analyzed at the single-cell level, by specific subsets of human NK and T cells from healthy and HIV(+) subjects.Cytometry.39(3):189-194.Caraher EM, Parenteau M, Gruber H, Scott FW.(2000) Flow cytometric analysis of intracellular IFN-gamma, IL-4 and IL-10 in CD3(+)4(+) T-cells from rat spleen.J Immunol Methods.244(1-2):29-40. 相关论文和资源 细胞因子网络 探索细胞因子网络信号通路。 《免疫细胞指南》 探索免疫细胞类型和亚型的详细标记信息。 干扰素通路 探索干扰素信号通路。 免疫实验方案查看免疫学研究中各种应用的方案。 |
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