进化生物学中最大的挑战之一是如何根据零碎的线索以及对影响进化的相关力量的有限了解（比如构成进化背景的气候条件、地质形态、生物特征等等）来拼凑完整的生命历史。

使人产生色觉的光敏分子是如何产生的？为什么荧光珊瑚最开始只有绿色，后面却演化出了彩虹般的色彩？这些都是进化生物学家们非常感兴趣的问题。

在过去的十多年间，古基因组学的兴起为解决这些问题提供了一些手段。通过比较生物体的DNA序列并进行逆向推演，他们可以推断出古代基因组历史，例如基因于何时进化出新功能。

“共享基因代表了从过去幸存下来的信息片段”哈佛大学研究员Betul Kacar说到。另外，通过追踪这些分子（DNA）演化成如今版本的路径，研究人员得以重建一些蛋白质的古老版本。就在几年前，亚特兰大乔治亚理工学院的生物学家Eric Gaucher甚至从大肠杆菌中“复活”了一种在7亿多年前存在的蛋白质。

如今，Kacar正尝试将这种古老的蛋白质引入到现代大肠杆菌中，以观察现代的微生物如何适应古代的它。昨天，Kacar在于芝加哥举行的美国宇航局天体生物学科学会议上介绍了这种新手段，这项工作也为进化机制提供了一种更偏向整体性的观点——一种蛋白质在一个广泛的作用网络中的位置如何影响其变化速度，或者说蛋白质网络是如何作为一个整体来进化的。这些见解可能也有一些实际意义，例如可以预测生物体如何应对气候变化和其它干扰，以及使微生物能够更精确地被设计用于医疗和工业用途。

     古老的蛋白历史     

如今，凭借基因工程手段，生物学家们可以很轻易的将来自某种生物的蛋白质插入到另一种生物体中，其中，工程化微生物改造已经在很大程度上改变了燃料或药物生产的格局。然而，除了这些成功的案例，有很多尝试的结果其实是不可预测的。Gaucher说道：“有时候，它们根本不起作用，但我们却不了解真正的原因”。

如上所述，一种叫做延伸因子Tu（EF-Tu）的蛋白就是一个很典型的例子。尽管这种蛋白是高度保守的（它存在于地球上所有生命中），而且是必不可少的（少了它，细胞就会死亡），但它却缺乏适应性。具体来说，将酵母或果蝇版本的EF-Tu转入到大肠杆菌中是完全行不通的。Gaucher说到：“它是生命中最高度保守的序列之一，但它在生命形式之间却是不能互换的，这很奇怪”。

Kacer和Gaucher推断，也许来自7亿多年前大肠杆菌中的古老版本的蛋白（指EF-Tu）可能会比现代版本的效果更好。对此，Gaucher打了个比方：这好比将一个讲英语的美国人扔到如今的北京或者上世纪80年代的纽约，这为旅行者可能更适应的是过去的纽约，而非北京，因为那里的语言和文化习惯都有很大的差别。

为了推测出祖先版本的结构，Gaucher比较了产生EF-Tu蛋白的基因的所有已知版本的序列，并使用了复杂的计算和统计方法，最终推断除了该基因的最可能序列。随后，Kacar合成了该基因，并将其引入到大肠杆菌中以取代现有版本的蛋白。（她将这种杂交体大肠杆菌称为Rip菌株，该名取自Rip Van Winkle，以表示该基因从7亿多年的沉睡中醒来）。

译者注：《Rip Van Winkle》是美国作家Washington Irving创作的短篇小说，小说主角Rip在喝了仙酒之后沉睡，醒来后发现时间已经过去了整整20年。

杂交体大肠杆菌显然受到了其中古老成分的影响，其生长速度比正常版本慢得多，产生后代的数量要少25%。这好比如果用上世纪80年代的电脑芯片来取代一台现代的笔记本电脑的处理器，它也会运行的很差一样，这些微生物的现代分子机器与其古老版本的蛋白质不适配。这是因为EF-Tu是一种枢纽蛋白，它在细胞中能与50种或者更多种其它蛋白产生相互作用。Gaucher表示：“当我们把古老版本的蛋白放进去时，显然会破坏其中的一些相互作用。在过去的7亿多年里，这些伴侣蛋白各自都进行了进化——它们被设计为与笔记本电脑的现代部件一起工作，而非与过时的芯片”。

事实上，与计算机不同，这些细菌很快就作出了回应。Kacar在实验室中持续培养这些杂交种，并且每隔几百代就检查它们的生长速率和其它指标。结果在几个月内（大约500代），杂交体大肠杆菌的生长情况就恢复到与野生型一致。这表明，这些幸存的菌株一定经历了某种进化，并克服了过时蛋白所造成的的影响，那么，它们究竟是怎么做到的呢？

     进行补偿反应     

在以往的其它实验中，研究人员将工程化蛋白插入到新环境中，这些蛋白都会按照完全相同的路径进行演化，就像是一盘一次又一次重播的录音带。Kacar和Gaucher猜想，他们的实验也会有类似的结果。“由于这种古老的基因是大肠杆菌直接祖先中的版本，我们天真的认为它会简单地积累突变，并逐渐变得像是现代版本大肠杆菌中的基因序列”Gaucher说到。

然而，事与愿违的是，在他们研究的所有八种大肠杆菌菌株中，EF-Tu蛋白都没有发生变化。相反，其中的七个菌株改变了使用该蛋白质的方式。具体来说，这些大肠杆菌发生了遗传变化，以使它们能泵出更多作用没那么好的次品蛋白质（即古代版本的EF-Tu）。Gaucher说道：“制造更多的古老蛋白质，使细胞能够重新建立已经被破坏的蛋白质-蛋白质相互作用”。

在第八个菌株中，一些在互作网络中与EF-Tu发生相互作用的蛋白质发生了变化，以便它们能更好地与古代版本结合。这就好像现代笔记本电脑中的软件适应了过时的处理器，从而能更好地进行工作一样。“存活下来的大肠杆菌似乎正在通过改变相互作用蛋白来应对古代蛋白的插入，而非尝试去将其恢复到现代版本”。俄亥俄州欧柏林学院的计算生物学家Aaron Goldman说到。

这些发现为进化论中的一些争议性问题提供了线索：适应的过程是通过改变制造蛋白质的基因来实现的，还是通过改变基因组中的调控区域来实现的（这些调控区域可能控制着蛋白质的分泌时间时间、位置和量）？换句话说，进化是依赖于改变蛋白质本身，还是依赖于改变细胞使用蛋白质的方式？

正如生物学常常表现出来的复杂性，Kacar的结果表明，答案是二者兼而有之。但调控方式的突变可能为改善细胞的状态提供了一条更为简单的途径。提高蛋白质的产量也比创建更有效的蛋白质要更容易。

     网络的核心枢纽     

Kacar的实验似乎是第一次将古代版本的蛋白质成功插入到一个活的生物体中，然后让其发生进化。这其实是一项极其复杂的工作，要比让蛋白质在试管中发挥作用困难许多。“古代蛋白质在现代环境中能发挥作用本身就是一项很重要的发现”，麻省理工学院地球生物学家Greg Fournier说到。

这种环境的变化使科学家们能够研究围绕EF-Tu的整个复杂互作网络的演化过程。“当我们考虑进化问题时，我们更倾向于在生物体或基因层面上考虑它”，Goldman说道：“但Kacar他们已经在偏向二者之间的水平上得到了一个结果，这可以提供对分子环境（参与大肠杆菌各种细胞机制的组成部分）如何影响进化的新见解”。

作为一种枢纽蛋白（有超过50种蛋白质与之结合），EF-Tu似乎对自身的变化有着抵抗力，并能够迫使其分子伴侣进行适应。这表明蛋白质在互作网络中的位置决定了它是否可能随着时间的推移而变现为保守或可塑，Goldman表示：“据我所知，这是第一次对这一过程有一个较为清晰的看法”。

最独特的第八株大肠杆菌菌株（其它蛋白质发生了进化的菌株），已经帮助研究人员们更好的了解了EF-Tu蛋白在细胞中发挥的作用。通过对适应古代版本EF-Tu的蛋白质进行筛查，Kacar及合作者们已经能够确定EF-Tu的新结合伴侣。Fournier说道：“Betul的工作最令人着迷的一点就是突变筛选如何识别新的相互作用伴侣蛋白”。

看起来这些伴侣蛋白似乎发生了退步，以更好地匹配古代蛋白的移植，这在一定程度上也增加了研究人员们拼凑古代分子互作网络的希望。“你不能只是通过复活一个基因来了解它”Kacar说道：“你需要复活的是整个古老的分子代谢途径”。

Kacar接下来计划与瑞典乌普萨拉大学的合作者一起，用更古老版本的基因替换现代大肠杆菌的基因，他也会同时尝试引入来自其它物种的外源版本基因。通过进一步在进化树上回溯，Kacar将可能获得更多的证据碎片，而这些有生命力和可塑性的进化遗物，也将向我们展示更多不为人知的生命故事。

参考文献：

https://www.quantamagazine.org/biologists-invoke-the-past-in-modern-bacteria-20150618/

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作者/捉蝴蝶的猫

编辑/莫十二