1.警告

       1）全因死亡率

       III期和IV期临床研究的荟萃分析发现，与对照药组相比，替加环素组受试者全因死亡率升高。在全部13个设有对照组的III期和IV期临床研究中，接受替加环素治疗的受试者死亡率为4.0%（150/3788），对照组的死亡率为3.0% (110/3646)。在对这些研究的汇合分析中，基于按研究权重分层的随机效应模型，替加环素和对照药物之间校正后的全因死亡率风险差异为0.6% (95% CI 0.1, 1.2)。在获批适应症（cSSSI、cIAI和CABP）中进行的所有研究（包括上市后研究）的死亡率分析显示，替加环素组和对照药组的校正后死亡率分别为2.5% （66/2640）和1.8%（48/2628）。按研究权重分层的校正后死亡率风险差异为0.6%（95% CI 0.0, 1.2）。

       导致这一死亡率差异的原因不明。选择治疗药物时应考虑到这种全因死亡率的升高。总体而言，死亡是由于感染恶化、感染并发症或基础合并症所致。只有当没有合适的替代疗法时，替加环素应该继续用于临床（见警示语、【适应症】、【用法用量】、【注意事项】及【不良反应】）。

       在复杂性皮肤和软组织感染（cSSSI）、复杂性腹腔内感染（cIAI）、糖尿病足感染、医院获得性肺炎临床研究以及耐药性病原体研究中，观察到接受替加环素治疗的患者的死亡率在数值上高于对照治疗。这些结果的原因仍然未知，但不能排除疗效和安全性比对照药物差。

       2）在医院获得性肺炎中的死亡率不均衡和较低治愈率

        一项医院获得性肺炎（包括呼吸机相关性肺炎）患者的研究未能证明替加环素的有效性。该研究中，患者被随机分配进入替加环素组（首剂100mg，然后每12小时50mg）或对照药组。此外，患者被允许接受特定的辅助疗法。接受替加环素治疗的呼吸机相关性肺炎患者亚组与对照药组相比，治愈率较低（临床可评价人群47.9%比70.1%）。

       在这项研究中，接受替加环素治疗的呼吸机相关性肺炎患者死亡率较高（25/131 【19.1%】 比15/122 【12.3%】）。特别是呼吸机相关性肺炎及基线有菌血症的患者接受替加环素治疗后死亡率高于对照组，分别为9/18（50.0%）及1/13（7.7%）。

       3）过敏反应

       几乎所有的抗菌药物（包括替加环素）都曾报道有过敏反应，并且可危及生命。替加环素在结构上与四环素类抗菌药物相似，因此，四环素类抗菌药物过敏的患者应避免使用替加环素。

       4）肝脏反应

       在接受替加环素治疗的患者中报告肝脏损伤病例，主要为胆汁淤积性，包括一些致死性肝功能衰竭病例。在接受替加环素治疗的患者中，可观察到总胆红素浓度、凝血酶原时间及转氨酶类升高的情况。有发生严重的肝功能障碍和肝衰竭的个案报道。其中的一些患者还接受了多种并用药品。尽管替加环素治疗患者中发生的肝功能衰竭可能是由于基础病症或伴随药物，但仍应该考虑替加环素在这些事件中的可能作用。应监测接受替加环素治疗的肝功能检查异常的患者，防止肝功能继续恶化并评价替加环素治疗的风险和利益。肝功能障碍可能在停药后发生。

       5）胰腺炎

       已有与替加环素给药相关的急性胰腺炎，包括致死性病例的报道。对服用替加环素并出现提示急性胰腺炎的临床症状、指征或实验室检测指标异常的患者需考虑诊断为急性胰腺炎。绝大多数报告的病例在至少治疗1周后发生。在无已知胰腺炎危险因素的患者中已有相关病例报导。患者通常在停用替加环素后症状改善。对怀疑出现胰腺炎的患者应考虑停止替加环素治疗。

       6) 凝血功能

       替加环素会延长凝血酶原时间（PT）和活化部分凝血活酶时间（aPTT）。此外，使用替加环素有低纤维蛋白原血症的报告。因此，在使用替加环素开始治疗之前，应监测血液凝固参数，如PT或其他适当的抗凝测试，包括血纤维蛋白原，并在治疗期间定期监测。建议重症患者和使用抗凝剂的患者应特别注意（见【药物相互作用】）。

       7）牙齿变色和牙釉质发育不全

       在牙齿发育期间（妊娠后半期、婴儿期以及8岁以下儿童期）使用本品可导致牙齿永久性变色（黄色-灰色-棕色）。这种不良反应更常见于长期使用四环素类药物的患者，但反复短期用药的患者也发现这种不良反应。并且有牙釉质发育不全的报告。应告知患者在妊娠中期或后期使用替加环素对胎儿的潜在风险（见【孕妇及哺乳期妇女用药】和【儿童用药】）。

       8）骨生长抑制

       在妊娠中期和后期、婴儿期以及8岁以下儿童中使用替加环素可能会导致可逆的骨生长抑制。所有四环素类药物可在任何成骨组织中形成稳定的钙复合物。早产儿按25 mg/kg的剂量每6小时口服一次四环素类药物后，发现腓骨生长速度减缓。该反应在停用四环素类药物后可逆转。应告知患者在妊娠中期或后期使用替加环素对胎儿的潜在风险（见【孕妇及哺乳期妇女用药】和【儿童用药】）。

      9）艰难梭菌相关性腹泻

       几乎所有的抗菌药物使用中均有发生艰难梭菌相关性腹泻（CDAD）的报道，包括替加环素。严重程度从轻度腹泻到致死性结肠炎。抗菌药物治疗会改变肠道正常菌群，导致艰难梭菌的过度繁殖。

       艰难梭菌产生毒素A和B，这些毒素导致了CDAD的发生发展。艰难梭菌高产毒菌株导致发病率和病死率的升高，用抗菌药物治疗这些感染常常难以治愈，故可能需要接受结肠切除术。在接受抗菌药物治疗后发生腹泻的患者，应该考虑有CDAD的可能。因有报道CDAD发生在抗菌药物使用后两个多月，故应仔细了解病史。

       如果怀疑或确诊是CDAD，正在使用的但不能直接抑制艰难梭菌的抗菌药物要停用。根据临床指征，适当地补充液体、电解质和蛋白质，使用抗菌药物治疗艰难梭菌并且进行外科评估。

2. 一般注意事项

       1）肠穿孔患者出现脓毒症/脓毒性休克 

       应避免单用本品治疗继发于临床表现明显的肠穿孔的复杂性腹腔内感染（cIAI）。在cIAI III 期和 IV 期的临床研究中（n=2775），1382 名接受替加环素治疗的受试者中有 140 名出现肠穿孔，同时在 1393 名接受对照药物治疗的受试者中有 142 名出现肠穿孔。在这些患者中，140 名接受替加环素治疗患者中有 8 名发生脓毒症/脓毒性休克，同时在 142 名接受对照药物治疗的受试者中有 8 名发生脓毒症/脓毒性休克。此结果与治疗的关系尚未确证。

       2）四环素类药物不良反应

       替加环素在结构上与四环素类抗菌药物相似，可能存在相似的不良反应。此类不良反应包括：光敏感性、假性脑瘤、胰腺炎以及抑制蛋白合成作用（后者导致BUN升高、氮质血症、酸中毒和高磷酸盐血症）。

       在cIAI患者中进行的临床试验中，手术伤口延迟愈合伴随着二重感染。应该监测延迟愈合的患者，以监测二重感染。

       如果开始替加环素治疗后发现cSSSI或cIAI以外的感染灶，应该考虑采用治疗当前特定感染类型的有效的其他抗菌治疗方案。

       替加环素尚未被批准用于复杂性皮肤和软组织感染、复杂性腹腔内感染、社区获得性细菌性肺炎（CABP）以外的其他临床适应症。不建议将替加环素用于尚未批准的适应症。

       3）耐药菌的出现

       在未确诊或高度怀疑细菌感染情况下，处方本品不仅不会使患者获益，还会增加耐药菌出现的危险性。

       在伴有重度基础疾病的患者中，使用替加环素治疗感染的经验有限。

       在复杂性皮肤和软组织感染临床试验中，替加环素治疗组最常见的感染类型是蜂窝组织炎（58.6%），其次是重度脓肿（24.9%）。伴有重度基础疾病的患者（如免疫功能受损）、褥疮感染患者或感染需要14天以上治疗的患者（如坏死性筋膜炎）没有入组。少数入组患者有伴随疾病，如糖尿病（25.8%）、周围血管疾病（10.4%）、静脉内药物滥用（4.0%）和HIV感染（1.2%）。在同时发生菌血症的患者中（3.4%），治疗经验也有限。因此，这些患者应该谨慎治疗。在糖尿病足感染患者中进行的一项大规模研究中，结果显示替加环素的效果不如对照药物，因此，不建议在这些患者中使用替加环素（见【适应症】）。

       在复杂性腹腔内感染临床试验中，替加环素治疗组最常见的感染类型是复杂性阑尾炎（50.3%），其次是较少报告的其他诊断，如复杂性胆囊炎（9.6%）、肠穿孔（9.6%）、腹腔内脓肿（8.7%）、胃或十二指肠溃疡穿孔（8.3%）、腹膜炎（6.2%）和复杂性憩室炎（6.0%）。在这些患者中，77.8%伴有外科临床症状表现明显的腹膜炎。少数患者伴有重度基础疾病，如免疫功能受损患者，APACHE II评分>15的患者（3.3%）或外科临床症状表现明显的多发性腹腔内脓肿患者（11.4%）。在同时发生菌血症的患者中（5.6%），治疗经验也有限。因此，这些患者应该谨慎治疗。

       在继发于临床上明显的肠穿孔的复杂性腹腔内感染（cIAI）重病患者，或初期脓毒症或脓毒性休克患者中，使用替加环素时应该考虑联合抗菌治疗。

       尚未明确胆汁淤积对替加环素药代动力学的影响。胆汁排泄大约占替加环素总体排泄的50%。因此，应该密切监测发生胆汁淤积的患者。

       几乎所有抗菌药都报告伪膜性结肠炎，其严重程度可以是轻度至威胁生命。因此，如果患者在任何抗菌药给药期间或给药后发生腹泻，应该考虑这个诊断，这很重要。

       4）儿童人群

       鉴于临床经验十分有限，对于8岁及以上儿童患者，替加环素仅限于治疗其它抗菌药物不适用的复杂感染，并需经过有经验的临床医生讨论后方可使用。

       在儿童和青少年中，恶心和呕吐是很常见的不良反应。应注意可能会发生的脱水。在儿童患者中，替加环素的输注时间至少60分钟。

       据报告，腹痛在儿童中如在成人中一样常见。腹痛可能是胰腺炎的征象。如果出现胰腺炎，应停止替加环素治疗。

       在开始替加环素治疗之前应监测肝功能检查、凝血参数、血液学参数、淀粉酶和脂肪酶，且在治疗期间也应定期进行这些监测。

       8岁以下儿童禁用替加环素，因为该年龄段尚缺乏安全性和疗效数据且本品可能会造成永久性牙齿变色。

3. 患者须知

       应该告知患者，包括本品在内的抗菌药物应该仅用于治疗细菌感染。不能用于治疗病毒感染（如普通感冒）。当采用本品治疗细菌感染时，应该告知患者，尽管疗程早期通常可感觉病情好转，但药物应该继续使用。遗漏给药或未完成全部治疗过程可导致：(1) 降低及时治疗的有效性；(2) 增加细菌出现耐药的可能性，使得将来不能应用本品或其他抗菌药物治疗。

       腹泻是由抗生素引起的常见问题，通常在停用抗生素后终止。有时在开始接受抗生素治疗后，甚至在最后一剂抗生素后的两个月或数月，患者会有水样便和血便（有或没有胃痉挛和发热）。如果发生，患者应该尽快告知医生。

4. 对驾驶和机器操作能力的影响

       可能发生头晕，这会影响驾驶和机器操作能力。

5. 其他

       替加环素在有严重基础疾病的感染患者中的治疗经验有限。