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提到“轮状病毒”，很多人对它的感觉可能是“既陌生、又熟悉”，但家里有5岁以下孩子的家庭，可能正在为它头疼不已。它是一种十分“不公平”的传染病——它常常“袭击”5岁以下的孩子，引发急性水样腹泻；而且，与发达国家相比，发展中国家的轮状病毒感染负担更重，绝大多数与轮状病毒相关的死亡也发生在低收入国家。作为是一种人群普遍易感的常见病毒，RV感染在6月龄～2岁的婴幼儿中具有高腹泻发病率和高致死率。

那么，是什么让轮状病毒从“名不见经传”变成儿童传染病中的一大棘手问题？它到底特殊在哪些地方？

什么是轮状病毒

首先，编辑部想先和大家一起来了解下轮状病毒（RV）的特点。

轮状病毒（RV）属于呼肠孤病毒科轮状病毒属，具有三个同心的蛋白层：内衣壳(核心)、中间衣壳和外衣壳，由于外表神似车轮，所以被称为“轮状病毒”。其中，内衣壳(核心)包含病毒基因组，由11个双链RNA片段组成，决定了RV的具体基因型，根据目前已经检出的毒株的基因组片段，可以将现有轮状病毒细分为A～H等8组基因型。

图1.轮状病毒的结构和潜在的疫苗目标

RNA，核糖核酸； VP，结构蛋白

轮状病毒具有高传染性，主要通过粪便-口腔传播方式传播，并对常见消毒剂具有一定抵抗力，轻易不能彻底消杀。感染后，轮状病毒主要入侵人体小肠，在小肠粘膜的成熟绒毛细胞中复制，导致发热、急性肠胃炎、急性水样腹泻和呕吐。由此导致的体液丢失可能导致严重脱水，往往对脆弱年龄阶段的儿童造成严重的健康威胁，因此需要及时住院和口服补液和/或静脉输液治疗。

在A~H的基因型中，导致人类感染的轮状病毒主要是A、B组病毒。其中，A组是最为常见的一种，主要在儿童感染后导致儿童腹泻，是引起6个月到2岁婴幼儿严重胃肠炎的主要病原体，临床上主要表现为急性胃肠炎，常伴有呕吐、腹泻、发热等症状，其严重程度不一，可从短暂的稀便到严重腹泻。

轮状病毒的威胁

轮状病毒腹泻占儿童病毒性胃肠炎的80%以上，也是导致婴幼儿死亡的主要原因之一。在全球范围内，轮状病毒每年可引起1.38亿例婴幼儿胃肠炎，其中40%为严重腹泻，有60万人因此死亡。在我国，每年5岁以下儿童因感染轮状病毒导致门诊和住院治疗130万例，2000多例儿童死亡。在危害儿童健康的A组RV外，而B组RV感染也会引起成人腹泻，虽然没有儿童感染后的高风险，但也的确令人痛苦难言。

与EV71、柯萨奇病毒等引起腹泻的病毒一样，轮状病毒目前无特效药物治疗。所以，接种轮状病毒疫苗是公认的预防轮状病毒感染的最有效、最安全的措施，是降低轮状病毒感染风险和大幅减轻疾病负担的有效策略。

早在2009年，世界卫生组织（WHO）就建议，轮状病毒疫苗应纳入所有国家免疫计划，尤其是RVGE (严重轮状病毒腹泻)相关性死亡率高的国家应优先纳入，并且在引入轮状病毒疫苗后，还应确保高接种覆盖率以及每剂次及时接种的措施。

十多年来，轮状病毒疫苗大大促进了全球轮状病毒相关死亡率的减少。但轮状病毒的疫苗种类少之又少，可以说是供不应求，加上轮状病毒疫苗对接种剂次、接种月龄的高要求，对不同国家的预防系统运转能力提出了挑战，不可避免的问题出现了——不同地区的轮状病毒疫苗覆盖率，根本无法做到“平等”，“实现高轮状病毒覆盖率”反而成为了轮状病毒感染高发国难以达到的目标。

2016年，在已有疫苗的情况下，轮状病毒仍导致低收入和中等收入国家的12,500名5岁以下儿童死亡。轮状病毒还在持续又隐蔽地冲击着多个国家的公共卫生负担能力，而现有的轮状病毒疫苗种类仍不足以满足全球需求，因此，开发更多轮状病毒疫苗的步伐不应当停滞不前。

为了使全世界适龄儿童都能获得轮状病毒疫苗接种资源，同时尽可能提高疫苗在高死亡率环境下的效果，全球各地的研究团队还在继续新的轮状病毒疫苗的研究。无论是已经上市的还是正处于开发阶段的轮状病毒疫苗，在疫苗设计、预防目标上都各有侧重，但它们都有一个共同的目标——就是降低5岁以下儿童的轮状病毒感染、患病风险，保护他们的生命安全。

截至目前，轮状病毒疫苗有没有开发的新进展？已经上市的轮状病毒疫苗，普及度如何？是不是有效地保护了儿童们的生命健康？近期，一篇发表在Hum Vaccin Immunother上的文献，回答了这些关于轮状病毒疫苗的问题，评估了轮状疫苗的整体效力和未来方向。

轮状病毒疫苗的开发

基于轮状病毒的病原学特征，人们明确提出，在轮状病毒疫苗开发中，要同时考虑到以下这些关键因素：

1.研究表明，早期自然感染轮状病毒，可防止在再次感染时出现临床急重症表现，故而长期暴露于轮状病毒可能引起更广泛的异型免疫反应；

2.在测试RV疫苗疗效的大型试验中，多缺乏对RVGE的直接保护性数据，因此研究更依赖临床疗效终点，例如发生中、重度RV阳性腹泻疾病；

3.理想的轮状病毒疫苗，应该做到对正在流行和发生变异的轮状病毒毒株提供早期和广泛的保护。

基于上述研发要素，目前全球主要有6种疫苗已经正式投入使用，表1列举了6种疫苗的种类，并详述了基于人轮状病毒株(包括新生儿株)的口服活减毒单株疫苗：HRV(Rotarix)、Rotavin-M1、116E(Rotavac，人-牛重组株)和RV3-BB的特点。

表1.轮状病毒新生儿毒株疫苗和单株减毒活疫苗的特性

轮状病毒疫苗开发中选择的不同工艺、不同毒株和不同临床终点，可能导致不同的疫苗特性，但无论如何，获批的轮状病毒疫苗最基本要有的功效，就是能够广泛地对各种非疫苗抗原成分的轮状病毒毒株提供保护。当然，让一种疫苗包含所有RV毒株完全是异想天开，因此，研发中还是要根据病原的流行病学和免疫规划的现实需要，在设计RV疫苗的抗原成分和其他生物材料方面做出最合适的选择。所以，在RV疫苗的开发过程中，向卫生当局、医疗从业者和其他公共卫生专家了解不同RV毒株，剖析疫苗方案的原理、优势和局限性，其重要性不言而喻。

图2.本综述中包含的轮状病毒疫苗的概述，反映了其疫苗概念和毒株类型

RV疫苗研发盘点

本文作者对全球轮状病毒疫苗的研究进行了总结分类，收集了不同轮状病毒疫苗的特征，包括所使用的毒株、剂量和呈现方式，以及疫苗效力、有效性和安全性的临床数据。除上文中表1列举出的数据外，团队还列举了兰州生物制品研究所基于动物RV毒株的的三价人-羊重配口服轮状病毒减毒活疫苗（LLR3）的特点（表2）。

表2.轮状病毒活减毒株单株疫苗的特性

其中，我国在 2020 年 11 月前批准上市使用的 RV 疫苗包括 2018 年上市的口服五价重配 RV 减毒活疫苗和LLR。

1.RV5：来自人-牛（WC3）毒株重配的 G1、G2、G3、G4 和 P1A这5 种型别 RV 重配株组成，每剂2ml。

RV5疫苗说明书接种程序为：接种对象为 6~32周龄婴儿，全程需服用 3剂，出生后 6~12 周龄口服第 1 剂，每剂间隔 4-10 周，第 3 剂次 不应晚于32周龄

2.LLR：由羔羊 RV 弱毒株 G10P 型接种新生小牛肾细胞，经培养、收获病毒液、加稳定剂后制成，每剂3 ml。

LLR疫苗说明书免疫程序为：主要用于 2个月至 3岁婴幼儿；每年应服 1剂次。

研发数据的总结与讨论

从上文中可以看出，每种RV疫苗的概念、每个概念中的每种RV疫苗，都在毒株类型、病毒浓度等层面显示出不同的生物学特性，这可能转化为不同的疫苗特性(例如，剂量规划、效力评价、有效性和安全性概况)。因此，对轮状病毒疫苗特性的扎实了解，对于支持具有特殊国情的国家的知情卫生政策决策和临床实践至关重要。

1.疫苗设计

轮状病毒疫苗可来自人或动物-人重组RV毒株，可以是单毒株(疫苗中仅含有单一的轮状病毒毒株)，也可以是多毒株(疫苗中含有数个毒株组合)。虽然针对单株RV减毒活疫苗毒株设计的疫苗的观察结果显示，首次接种单株RV即可防止随后再次感染相同或不同野生型毒株，也可有效控制感染后的临床症状；但对多毒株重组RV疫苗的研究表明，一次接触多种RV毒株可能会对循环RV毒株产生广泛保护，这也是多价RV疫苗的优势所在。

在深入挖掘全球临床数据和成熟疫苗真实世界研究的证据以后，可以看出，多毒株(HBRV)和单毒株(HRV)RV疫苗都可以预防全球常见RV毒株的感染，而RV毒株的分布显示出季节性和地理变化，这种广泛的保护是疫苗效果的重要考量。

在疫苗普及之后，新的问题出现了：由于轮状病毒疫苗接种可能会导致非轮状病毒疫苗毒株的流行，在轮状病毒疫苗接种覆盖率较高的国家，反而是一般不常见的G2P4型RV毒株暂时占据主导流行地位。在与轮状病毒病例接种率相关的总体高覆盖率下降的背景下，新一轮的科学研讨中又加入了G2P4型的流行使疫苗对毒株分布的影响。

不过，变数并不仅限于单独一种毒株的分布——无论有无实现接种常规RV疫苗的国家中，都报告了不可预测的流行株系波动变化，这些变化似乎反映了RV毒株分布可能存在时间和空间上的自然波动。因此，“疫苗接种将驱动的RV毒株分布变化”的假说，还是缺乏实质性证据支持，并不能将其作为RV疫苗的负面影响。

从现在这些数据来看，疫苗无论是遏制流行株传播，还是在非疫苗包含的RV毒株的传播方面，其效果都具有极佳保障，但后续仍需监测因基因组片段变异而产生新RV株出现的风险，并对RV株进行持续和有效的流行病学管控，为疫苗接种与流行防控的灵活配合提供有力的数据论据。

表3.基于牛-人重组RV毒株的轮状病毒多毒株疫苗的特点。

2.非肠道疫苗、灭活疫苗、轮状病毒疫苗

虽然口服轮状病毒疫苗已经取得了初步的预防成效，但在饱受RV侵害的低收入国家中，表现出的疫苗效力反而不尽如人意，这一匪夷所思的情况，也是阻碍疫苗在世界范围普及的一大障碍。

这种“挑人又挑地”的效力不足情况，可能与当地人群的肠道特征差异有关，包括肠道微生物区系、母体抗体和肠道联合感染等因素。要克服这一问题，就需要接种方式需要“绕过”肠道环境对疫苗的潜在干扰。非肠道吸收疫苗或许是一种解决方案。

非肠道吸收RV疫苗的前景不可轻视，因其特殊的药品性质和给药方式，它不仅可以克服肠道吸收疫苗在低收入国家的接种后免疫效力的不足，还可能会消除与RV疫苗相关肠套叠（IS）的风险。它还有2个额外的潜在好处：（1）非肠道吸收疫苗可以与其他注射型儿同疫苗结合使用；（2）生产成本相对较低。

早期开发阶段的新型轮状病毒疫苗的种类及特点详见表4

表4.处于早期开发阶段的新轮状病毒疫苗的特点

3.给药计划

从上文中总结的疫苗类型中可以看出，不同种类RV疫苗间存在的最显著区别在于“接种剂次间隔”有所不同。虽然无论在目前和未来，大多数轮状病毒疫苗都是按照三剂次规划进行接种，但HRV和Rotavin-M1却遵循两剂次方案，而这一方案需要提供自然感染后的免疫反应动态数据以作支持。

在临床试验中，两剂次RV疫苗，在第一剂疫苗接种后观察到很高的血清转换率；而第二剂疫苗接种后，显示出额外增加血清转换率却相对较小，这表明第二剂疫苗的益处仅限于序贯效应。

相比最早上市的HRV疫苗，牛-人重组疫苗的血清转化率比HRV疫苗还是较低。根据现有的公开数据，牛-人重组疫苗在第三剂次疫苗后血清转化率增加最大，这突显了第三剂疫苗在这类疫苗中的重要性。而对于2剂次人减毒活疫苗，同样是接种第一剂疫苗，减毒活疫苗似乎比牛-人重组疫苗更能引起强烈的免疫反应。

与其他人用减毒活疫苗（如HRV和Rotavin-M1）不同，RV3-BB和116E疫苗是按照3剂次计划接种的，关于这几种疫苗的所有临床研究，也都是使用3剂次时间表设计的，但到目前为止，还没有发表关于它们使用3剂次方案的的解释说明。

RV疫苗另一个不同之处就是其疫苗接种年龄的上限(表1-表3)。许多国家间最早可以完成接种计划的年龄定在10周龄，这一接种时间使疫苗能够在自然发生的轮状病毒感染高峰之前，即可提供早期保护，也是大众肯定的一个年龄上限

此外，及早完成疫苗接种还可以限制自然免疫高峰与接种轮状病毒疫苗后增加的风险之间的潜在重叠。但我们同样需要考虑到，严格的接种限制，在疫苗接种经常延误、并且更为需要RV接种的发展中国家，更可能会对全剂次接种的依从性和完成度构成挑战。对无年龄限制的轮状病毒疫苗接种的益处-风险概况的分析表明，在低收入和中等收入国家，取消轮状病毒疫苗接种的年龄限制所挽救的额外生命将远远超过与疫苗相关的潜在过剩死亡人数。

考虑到这一因素，世卫组织在仍然促进及时接种疫苗的同时，于2013年取消了轮状病毒疫苗接种的年龄限制建议，以提高疫苗覆盖率，但仍不建议为24个月以上的儿童接种RV疫苗。

疫苗接种计划是疫苗接种遵守(即遵守推荐的免疫计划)和完成接种(不一定按时完成所有剂次接种）的重要因素，这一点极大地影响了疫苗覆盖率。而覆盖范围，反过来又对轮状病毒疫苗接种的影响产生重大影响——在覆盖率较高的地区，轮状病毒阳性样本数量和RVGE住院率的减少幅度更大。

LLR和BRV-PV疫苗的接种时间区间最广：LLR和BRV-PV疫苗的接种周期为36个月，BRV-PV的最长完成年龄为24个月。虽然这些延长的限制可能有助于确保完成接种并提高覆盖率，但需要根据疫苗接种的益处-风险概况和实际价值对其进行仔细评估。最近，基于数据库进行的研究报告称，与3剂次方案相比，2剂次方案的依从性和完成率更高。

4功效、效果和影响

多项研究已经确定，接种后抗RV IgA血清阳性(即抗体浓度≥20单位/mL)可能与HRV (Rotarix)疫苗临床试验中的有效性相关，而 IgA血清转化可为一岁以下的所有严重RVGE提供实质性保护。

对RVGE的相关保护将有助于及时评估、调整疫苗接种策略，以及对下一代RV疫苗的完善。到目前为止，还没有确定RV疫苗保护的评估因素，仅存在HRV有效性的替代标记物，所以在现实世界中，只能根据临床疗效数据评估RV疫苗实际效果(详见表1 -表3)。

在真实世界中使用获批HRV和HBRV疫苗，使得我们得以收集到大量的免疫原性、有效性和其他潜在影响等数据，覆盖人群也包括早产儿、低出生体重婴儿和人类免疫缺陷病毒(HIV)感染儿童或营养不良儿童等其他高危人群。

相比之下，许多在当地生产或上市的疫苗在全球范围内的效力和/或有效性数据记录有限。以116E和BRV-PV(均为当地生产)为代表的全球经验数据有限的疫苗，已获得世卫组织资格预审，从而能够在全球疫苗免疫联盟、适宜卫生技术方案和联合国儿童基金会的额外支持下，促进高死亡率国家加速引入RV疫苗接种，而通过主动监测系统收集、分析上市后的数据，对于评估这些疫苗的安全性和有效性也很重要。

对于使用数年的地方疫苗(例如中国的LLR和越南的Rotavin-M1)，建立和维护国家数据库，准确记录接种疫苗后RVGE的健康结果，将有助于评估疫苗在现实环境中的有效性和安全性。

如前所述，与低收入国家相比，目前的RV疫苗(即HRV和HBRV)在高收入国家显示出更高的疗效(表1 -表3)。尽管这种现象在同为口服疫苗的霍乱或脊髓灰质炎疫苗中普遍存在，但这种趋势背后的确切原因尚不清楚。虽然RV疫苗在患低收入国家的效力较低，但HRV和HBRV疫苗在存在高疾病负担的发展中国家显示出实质性的实际影响。在口服疫苗作用受限的情况下，基于非口服途径(如肠外注射重组蛋白和VLPs)的RV候选疫苗为发展中国家提高疫苗效力提供了一条新的选择。

虽然尚未有新疫苗的报告，但在一些高收入和中等收入国家，HRV和HBRV免疫接种已显示出实质性的间接效益，提供了社区保护或群体保护。在实施RV免疫规划后，因RV相关住院的年龄过大而无法接种疫苗的儿童减少了24%-89%。与RV疫苗接种相关的社区保护在儿童3岁前最为突出，而广泛覆盖实现的群体免疫，也间接令年龄太小而无法接种疫苗的儿童得以收益。

5.安全性

提起RV疫苗的发展历史，以及当前全球对RV疫苗安全性的关注，就不免提及当年惨淡退出的HRRV疫苗。

HRRV疫苗是一种由来自动物轮状病毒亲本和来自人类轮状病毒亲本的基因组成的疫苗配方，是开发的第一种轮状病毒疫苗，被命名为“人类恒河猴轮状病毒(HRRV)”，其内包含四种恒河猴-人类重配混合毒株，于1998年在美国获批上市。然而，同样与动物有关，与卡介苗延续至今的高度成功不同，HRRV大约一年后就因为接种后高发的肠套叠(IS)风险而下市。此后，IS也是所有RV疫苗研发中被重点关注的一项不良事件。

IS是一种可导致危及生命的肠梗阻，也是RV疫苗独有的接种后罕见不良事件，主要发生在4至10个月大的婴儿中。由于RV疫苗接种后IS增加的风险非常低，因此在许可前研究中未发现，只有在上市许可后才发现。在此事件发生后，需要对所有第二代RV疫苗进行彻底的安全性评估，特别是关于IS的评估。此外，监管机构还要求对is相关风险进行广泛的上市后监督评估。

在发达国家，接种RV疫苗后1岁以下婴儿发生IS的背景发病率为每年每10万名婴儿25至101例(数据来自美国和澳大利亚)，平均发病率为每年每10万名婴儿74例(数据来自35项研究)。尽管在HRV和HBRV的大型许可前临床试验中没有发现IS的风险，但安全性观察研究的数据显示，接种这两种疫苗可导致每10万名婴儿中多出6例额外的IS病例，且特别好发于在首次注射后的7天内。

根据2018年更新的世卫组织全球疫苗安全咨询委员会(GAVCS)报告，与RV疫苗相关的IS风险很小，HRV和HBRV的安全性是可以接受的；且相比RV感染，疫苗接种的益处大大超过其风险。对于BRV-PV和116E等新疫苗的研究也强调，虽然新疫苗还需要进行进一步的随访研究，但其受益-风险状况仍支持接种RV疫苗可以获得益处的结论。

如上文《给药计划》中所述，疫苗接种的时间仍然是一个需要考虑的重要特征。事实上，越早接种疫苗，IS的预期风险就越低。因此，遵守接种计划，并确保在推荐的时间范围内尽早给予剂量，是最大限度降低IS总体风险的关键。考虑到这一点，实施新生儿或早期(对IS易感程度较低时)口服RV活疫苗接种计划，可能会降低与RV疫苗接种相关的IS风险。

已有RV疫苗监测数据的国家提供的数据显示，大规模接种RV疫苗与IS发病率的普遍增加没有关联。在最近对完成RV疫苗接种的儿童进行的为期2年的随访中，IS的发生率也无显著变化。如果在接种RV疫苗的人群中IS总体发病率的这一趋势得到其他研究的证实，那么接种RV疫苗的获益-风险概况可能有更加积极的结果。

在特殊人群中，同样有关于HRV和HRBV的安全性评估，其中显示接种者野生型RV感染的风险增加。虽然HRV和HRBV这两种疫苗在早产儿中都具有稳定的安全性，但早产儿和免疫功能低下儿童的主要问题之一是，他们可能存在疫苗病毒脱落的风险，这可能导致医院内传播，而将疫苗接种推迟到出院后 ，又有发生社区感染的风险，因此在这类儿童人群中，关于最佳接种时间的意见和指南存在差异。

研究发现，HRV和HBRV均可安全用于无症状/轻度症状疾病(根据世卫组织分类，临床分期为I期和II期)或正在接受抗逆转录病毒治疗的艾滋病毒感染儿童，没有任何证显示疫苗病毒发生脱落。

在需要切除的先天性或获得性肠道疾病患儿中，HBRV疫苗耐受性良好良好。

在肠衰竭的婴儿中，HRV轮状病毒疫苗接种也被发现是具有安全性和有效性。

在这种情况下，针对疫苗安全性和流行毒株，是全球特别是在某些发展中国家引进和维持高质量的疫苗上市后监测系统，是安全监测的一个基本环节。

结语

虽然既往文献已经全面涵盖了对现有疫苗的科学评估，但本文更着重地强调了临床应用中的市场选择和普遍使用大规模疫苗的潜在问题，医疗从业者和接种点可以择情考量。

文中总结道，在HRV和HBRV获得许可十多年后，RV疫苗接种的当前环境正不断扩大，显示出毒株、工艺、效价等层面的多样化格局。不同RV疫苗间虽存在差异，但早期证据表明，它们都能够有效预防、减轻RVGE的负担。

卫生保健专业人员、国家免疫技术咨询小组和公共卫生当局，可以在预防战线中发挥独特的重要作用。这些机构可以从国家疫苗接种规划的角度评估每种疫苗的总体效益，并根据其用途(即在私人诊所或其他接种点使用)推荐最佳选择。最重要的是，在实施疫苗接种政策时，不仅要考虑疫苗的可负担性，还要全面、仔细地考虑依从性、给药便利性、与其他常规儿科疫苗一起接种的便利性以及安全等其他方面。

与现有疫苗相比，新疫苗在原有疫苗功效的基础上进行的升级改进，是提升疫苗安全性、有效性，建立有利的安全-风险特征，提高目标人群对RV免疫计划的信任的重要因素。

考虑到目前发展中国家RV感染率最严峻、最需要疫苗接种，而RV疫苗接种覆盖率相对较低，因此必须提高新疫苗的可及性和可负担性。更简略地说，促进遵守和完成疫苗接种时间表也可能是改善疫苗覆盖面和增强疫苗影响的关键。

2013年，WHO提出了“肺炎和腹泻综合全球行动计划”，该计划的目标之一，就是2025年全球可预防的重度腹泻比2010年降低75%。放眼望去控制RV疾病的道路仍然充满挑战，但RV疫苗接种领域不断在取得新的进展，持续为实现遏制RV感染的目标而发力。

参考文献

[1]中华预防医学会 . 儿童轮状病毒胃肠炎免疫预防专家共识（2020 版）[J]. 中华流行病学杂志,XXXX, XX(XX): 1-14. DOI:10.3760/cma.j.cn112338-20201103-01298

[2]Vetter V, Gardner RC, Debrus S, Benninghoff B, Pereira P. Established and new rotavirus vaccines: a comprehensive review for healthcare professionals. Hum Vaccin Immunother. 2022 Dec 31;18(1):1870395. doi: 10.1080/21645515.2020.1870395. Epub 2021 Feb 19. PMID: 33605839; PMCID: PMC8920198.

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