炎症使周围的正常细胞发生癌变

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NF-κB激活机制

那扯了这么多，我们来点干货，究竟NF-κB是如何诱发肿瘤发生发展的呢？NF-κB能转化细胞的证据最初来源于人们从一种禽类逆转录病毒中发现的v-Rel基因，此基因编码的蛋白质有高度的致癌性，能使鸡产生恶性肿瘤。后期研究发现，v-Rel编码的蛋白属于NF-κB的Rel亚家族，而且其他陆续发现的几种致癌病毒也是通过NF-κB的激活来致癌的。根据Hanahan和Weinberg的理论，肿瘤细胞有几大标志性特征：1）自分泌生长信号；2）无视生长抑制信号；3）抗凋亡；4）无限增殖能力；5）持续的血管生成；6）组织侵润和转移；7）逃避免疫摧毁；8）促进肿瘤的炎症反应；9）细胞能量异常；10）基因组的不稳定（如下示意图）。

最新的癌症细胞10大标志性特征

来源：D. Hanahan, R.A. Weinberg, Hallmarks of cancer: the nextgeneration, Cell, 144 (2011) 646-674.

实际上，NF-κB所参与的靶基因激活正好直接或间接介导了上述的大部分过程。接下来，我们举一些具体的例子。首先，周期蛋白D1、周期蛋白依赖激酶Cdk2、c-myc等基因转录受NF-κB的调节。在乳腺癌、结肠癌、淋巴癌等癌症中，NF-κB的持续性激活导致与细胞周期相关的蛋白活性异常。其次，持续性激活的NF-κB能提高一些促进肿瘤生长的细胞因子水平，如IL-1β（急性白血病生长因子）；TNF（恶性淋巴肉芽肿瘤、T细胞淋巴癌、神经胶质瘤生长因子）；IL-6（多发性骨髓瘤的生长因子）。肿瘤发展的两个重要阶段是组织侵润和转移，这两个过程也是由NF-κB依赖的基因所调节的，包括基质金属蛋白酶、尿激酶纤维蛋白溶酶元激活剂以及白细胞介素IL-8。此外，肿瘤细胞的生长和组织侵润需要不断有新血管的形成，而介导新血管生成的相关蛋白的基因受NF-κB的调节。其中就有血管生成因子家族中最重要的成员——血管内皮细胞生长因子（VEGF），持续性激活的NF-κB能增强VEGF基因的转录。最后，NF-κB的持续性激活也能导致细胞的抗凋亡，抵抗化疗药物的诱导凋亡作用。其主要机理是NF-κB可以大量抑制细胞凋亡相关基因的转录，如细胞凋亡蛋白抑制物c-IAP1/c-IAP2、肿瘤坏死因子受体结合因子TRAF1/TRAF2和白介素转换酶抑制蛋白cFLIP，以及锌指蛋白A20。

以上介绍的几种NF-κB介导的肿瘤形成机制能够相互协调，在不同信号传递水平上相互作用，共同促进肿瘤的发生与发展。目前针对NF-κB的肿瘤靶向治疗是癌症治疗的热点之一，其主要思路是抑制NF-κB的活性；抑制IκBα蛋白的磷酸化，避免其被泛素化降解；抑制NF-κB的DNA结合活性等。然而，小编想强调的是，NF-κB同时也具有介导免疫应答的正常生理功能。机体受感染后的炎症反应需要启动NF-κB信号通路，转录一些细胞因子来介导免疫应答，以清除入侵的病原菌。对NF-κB的抑制在缓解肿瘤发生发展的同时，也将抑制正常的免疫应答，所以如何平衡这两者的关系，也是大家必须考虑的重点。返回搜狐，查看更多