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近日，FDA胃肠药物咨询委员会最终以12:2（2票弃权）的结果，反对加速批准奥贝胆酸作为第一款NASH药物；同时，以15:1的投票结果，认为FDA需推迟奥贝胆酸的审批，以等待更多的关键数据。会议上审查了该药物批准的两个关键问题，最终认为奥贝胆酸在2期或3期纤维化NASH患者中的益处不大于风险。

奥贝胆酸是一种法尼酯X受体（FXR）激动剂，FXR通常在肠与肝脏中表达，是胆酸、炎症反应、纤维化与代谢通路的关键调节分子；FXR的活化可以降低肝细胞内的胆酸浓度。早在2016年5月被FDA批准联合熊脱氧胆酸（UDCA）用于UDCA单药治疗应答不佳的原发性胆汁性胆管炎（PBC）成人患者，或单药用于无法耐受的PBC成人患者。奥贝胆酸是继UDAC被授予孤儿药批准后的20年内，第二个用于原发性胆管炎（PBC）患者的药物。在今年1月，Intercept宣布FDA已接受奥贝胆酸治疗非酒精性脂肪性肝炎(NASH)引起的肝硬化前期伴有肝纤维化患者的新药申请(NDA)，PDUFA日期为2023年6月22日。

这款全球第一个进入III期临床的NASH药物，本次拒批的信号反应了咨询委员会对于首款NASH疗法的批准仍然非常谨慎，特别是涉及到药物安全性问题。目前，全球针对NASH的靶点布局主要集中在已有药物获批上市的FXR激动剂、GLP-1R激动剂等；而在近期，除Madrigal的THR-β激动剂resmetirom的3 期临床试验达到积极顶线结果、89bio的FGF21类似物pegozafermin在IIb 期在研究取得积极结果、NGM的FGF-19类似物aldafermin在IIb期研究达到主要终点外，诸多国内企业在该领域的研发也取得了诸多进展。

一

NASH的治疗药物分类及市场预测

目前，NASH相关药物靶点主要包括以下几类：（1）核受体通路：甾体FXR激动剂，非甾体FXR激动剂，PPAR激动剂，甲状腺激素受体激动剂；（2）肝脏脂质代谢：脂肪酸胆酸偶联物，成纤维生长因子，ACC 抑制剂，FASN抑制剂；（3）肝脏趋化因子受体：CCR2/CCR5趋化因子受体拮抗剂；（4）靶向脂质毒性，细胞死亡及纤维化：线粒体丙酮酸载体抑制剂， Galectin-3抑制剂， Caspase 抑制剂，GLP1受体激动剂，非熊去氧胆酸。

据弗若斯特沙利文报告，随着创新药物逐步商业化，全球非酒精性脂肪肝病市场规模预计2030 年将达到322 亿美元。

全球NASH市场规模（亿美元）

与此同时，预计2030年，中国NASH市场规模也将达到355亿元。

中国NASH市场规模（亿元）

二

各靶点代表药物的最新进展（附相关靶点最新进展）

（一）THR-β激动剂：Resmetirom

甲状腺激素受体（THR）-β口服选择性激动剂在人体肝脏中高表达，能够调节脂代谢，降低LDL-C、甘油三酯和致动脉粥样硬化性脂蛋白。此外，THR-β还可以通过促进脂肪酸的分解和刺激线粒体的生物发生来减少脂肪毒性并改善肝功能，进而减少肝脏脂肪。因此，THR-β激动剂具备调控多种肝脏代谢通路来治疗NASH 的潜力。

Resmetirom（MGL-3196）是一款潜在“first-in-class” THR-β激动剂，2023年4月，Madrigal宣布FDA授予resmetirom治疗伴有肝纤维化的NASH的突破性疗法认定。公司方表示，基于为期52周的MAESTRO-NASH研究、MAESTRONAFLD-1研究等积极数据，预计于2023年第二季度向FDA递交resmetirom的上市申请。

2022年12月，Madrigal 宣布了resmetirom 的关键 3 期MAESTRO-NASH临床试验的积极顶线结果，入组患者在52周肝活检后继续治疗长达54个月，以累积肝脏临床结果事件，包括组织学转变为肝硬化和肝失代偿事件。患者以1：1：1的比例随机接受resmetirom 80mg，100mg或安慰剂，每天口服一次。结果显示：（1）与安慰剂相比，每日口服剂量（80 mg和100 mg）的resmetirom达到了主要终点，即：NASH分辨率和≥2点NAS减少，纤维化无恶化（两种剂量均p