前言    

DS8201是一款非常优秀的第四代ADC药物，国内众多药企在此神药之下，将会迎来ADC领域的“K药”的猛烈攻击，面临巨大压力！特别是研究集中的HER2,TROP2靶点。那么DS8201组合专利到期了吗（特别是linker和payload）？我们可以抄作业吗？

那我们来分析一下DS8201的获批情况及专利情况！ 

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DS8201已获批适应症

Trastuzumab Deruxtecan(Enhertu®: Daiichi Sankyo/AstraZeneca)目前DS-8201获批了两项适应症。

第一项适应症为至少接受过两种及以上治疗得Her2阳性不可切除或转移乳腺癌患者，此获批是基于一项多中心、单臂II期DESTINY-Breast01研究，接受DS-8201 5.4mg/kg治疗得184例患者中，中位治疗线数为6线，ORR（客观缓解率）达60.3%（n=111）；其中4.3%(n=8)的患者达到CR（完全缓解）；56%（n=103）的患者达到PR（部分缓解）。另外，mDoR(中位缓解持续时间)为14.8个月，mPFS为16.4个月，值得一提的是，这些患者此前均接受过T-DM1治疗。

安全性方面，3级以上不良反应为52.2%，9%的患者出现了严重间质性肺炎 (ILD)，其中2.6%的患者因ILD死亡，FDA黑框警告中特意提到了ILD以及胚胎毒性。

第二项适应症胃癌的获批则是基于一项与化疗头对头II期DESTINY-Gastric01研究，先前至少接受过两种标准治疗进展的187名胃癌患者，6.4mg/kg的DS-8201实现了43%的ORR，其中CR为8%，而对照组中传统化疗组的ORR则仅有12%，无CR；mOS为12.5个月，相比化药组8.4个月的OS延长了48.8%；mPFS则达5.6个月，明显优于传统疗法的3.5个月。

安全性方面，3级以上不良反应发生率为44%，包含发热性中性粒细胞减少、贫血、恶心，2.5%的患者出现了3级及以上间质性肺病事件。

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DS8201即将获批适应症 

2022年4月20日，阿斯利康和第一三共联合宣布，双方联合开发的Enhertu的补充生物制品许可申请（sBLA）已经获得美国FDA授予的优先审评资格，用于二线治疗携带HER2突变的不可切除或转移性非小细胞肺癌（NSCLC）患者。 第三项适应症非小细胞肺癌（NSCLC）的sBLA是基于一项多中心、单臂II期DESTINY-Lung01研究，在HER2突变的，曾经接受过一种全身性治疗的91名不可切除或转移性NSCLC患者中，6.4mg/kg的DS-8201实现了55%的ORR（客观缓解率）,其中包含1例CR（完全缓解），疾病控制率达到92%。另外，mDoR(中位缓解持续时间)为9.3个月，mPFS(中位无进展生存期)为8.2个月，mOS(中位总生存期)为17.8个月。 安全性方面，3级以上不良反应为46%，常见3级以上不良反应为中性粒细胞减少(19%)和贫血(10%);另外有2例因间质性肺炎 (ILD)引起的死亡，ILD总发生率为26.4%，其中3级以上ILD的发生率为6.6%。 

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DS8201结构分析

Enhertu由拓扑异构酶 I 抑制剂有效载荷 (DXd) 通过可切割的四肽连接子组成。连接子与抗体上的半胱氨酸残基相连。

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DS8201全球专利布局

其细胞毒素Exatecan/DX-8951是一种喜树碱的合成衍生物，由Triangle Institute的研究人员于 1966 年从中国喜树中分离出来。 

Exatecan是由第一制药公司和 Kabushiki Kaisha Yakult Honsha 科学家于 1995 年设计的（US 5658920）。1997 年申请两份exatecan 类似物专利（US 5770605 和 US 5834476）。第一制药公司还与药物输送系统研究所的研究人员合作探索蛋白酶可切割linker，并于 1997 年申请了一项专利，其中描述了甘氨酸-甘氨酸-苯丙氨酸-甘氨酸 (GGFG)，以及许多短肽linker(US 6436912)。

有趣的是，GGFG linker序列早先由研究人员在 1994 年研究肽-阿霉素药物偶联物时报道（US 5688931）。2005 年，第一制药公司与三共公司合并，成立了第一三共。2013年，他们提交了一项专利，描述了抗 CD30 和抗 CD33 ADC 与各种payload的组合物，包括(-NH-CH2-O-CH2-CO-)间隔物连接到exatecan( US10195288)，现在称为deruxtecan。2016 年，第一三共提交了一项专利，描述了一种抗 HER2 抗体曲妥珠单抗与 deruxtecan 偶联的ADC（US10155821）。

随后，在 2016 年和 2018 年提交了两项专利，描述了具有各种 deruxtecan 类似物的 ADC（分别为US 9808537 和 US 10973924）。2019 年，第一三共和阿斯利康达成合作，共同开发Trastuzumab Deruxtecan。值得注意的是，这是第一个使用拓扑异构酶抑制剂为payload的 ADC，也是继 Trastuzumab emtansine 之后第二个获批用于治疗 HER2 阳性乳腺癌的 ADC。

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DS8201使用的linker和payload国内可以用吗？

 从上图可以看到，DS8201中单独使用的linker与payload专利早已过期，deruxtecan：linker+payload组合专利是2013年申请（目前已经授权），20年保护期到2033年专利过期，同族专利读者可按照专利号下载自行研究！

DS8201的deruxtecan国内同族专利已经授权（CN104755494B），那么国内药企想抄作业的话就需要看项目上市时间或进行组合式微调，另外也可能文献中对专利的分析不太准确，读者可自行下载专利做仔细研究后决定是否抄作业！