新药临床试验方案，创新性这么强的事情，第1怎么是学会“抄”呢？

在协和读研究生时，我与一位知名老教授聊天。这位教授学术著作等身。

他说：“写书，最重要的是“抄”，关键是看你会不会“抄”。”

令人尊敬的老教授说出这样的话，让我倍感感意外。当时我并不理解他话中的意思。

从研究生毕业到现在，十多年过去了。在这十多年里，我写过论文、科研课题申请书、临床试验方案、科普文章、工作总结等等。

我终于明白，“会抄”确实是写作最重要的技巧。

撰写新药临床试验方案，涉及到的内容很多是前沿进展，个人的既往经验往往有限，仅利用头脑中储存的已有知识写出来，几乎不可能。于是，“会抄”就显得尤为重要。

用“抄”字，是为了加深大家的印象。我们可以换一个更优雅的词：借鉴。

也就是说，在写新药临床试验方案时，学会“抄”（借鉴）国内外（主要是国外）的相关资料非常重要。

下面，以我曾经撰写过的一个PD-1单抗药物治疗晚期肠癌为例，来说一下，如何借助“抄”，来完成新药临床试验方案的撰写。

在全球范围内，结直肠癌发病率位居第三位，死亡率位居第二位。

在我国，结直肠癌发病率已跃升至第二位，死亡率位居第五位。

可手术切除的转移性结直肠癌患者，手术后仍有75%的复发率。

对于术后复发，或失去手术机会的转移性结直肠癌患者，只能通过药物治疗。

正因为如此，肠癌是药物开发的热门适应症，也就有很多可以“抄”的公开资料。

最好的公开资料来源，是美国FDA官网公布的药物评审资料。

之前，我写过一篇如何在FDA官网下载药物评审资料的文章，有兴趣可以读读。《两个实用临床研究工具：FDA新药资料检索和最智能在线翻译》

晚期恶性肿瘤药物临床试验通常是从没有标准治疗的后线开始，逐渐推向1、2线的前线治疗。

这样，既能解决未被满足的临床需求，又能减小研究失败导致的损失。

为什么能减少研究失败导致的损失呢？

没有标准治疗的后线晚期癌症临床试验，可以设计为单臂研究，而且可以用ORR做替代性研究终点。

与以PFS或OS为研究终点的随机对照临床试验相比，单臂研究入组患者的数量更少，费用更低，研究周期更短。

这样，既能节约经费，也能节约时间。

于是，我重点参考在美国FDA官网公开的肠癌3线获批药物评审资料。

在3线药物获批前，3线相对1线和2线，就是没有标准治疗的后线治疗。也就是说，在3线治疗药物获批前，3线治疗就是未被满足的临床需求。

美国FDA批准的3线治疗药物是瑞戈非尼和TAS-102。

在FDA官网下载到这两个药物的评审资料，找到其中Medical Review（医学评审）的部分，从中可以找到临床试验方案（protocol）。

Protocol是我重点要“抄”的内容。

就像协和老教授说的，“抄”很重要，更重要的是会“抄”。

什么是会“抄”呢？

第一，理解方案设计的内在逻辑。

国外和中国的情况不同，完全照抄肯定会闹笑话的。

但是，不管中国还是美国，做临床试验的底层逻辑是相同的：

通过科学严谨的临床试验设计，有效证明药物的疗效和安全性，推进新药获批上市。

美国FDA临床试验方案的逻辑框架，是国外药企专业研究团队反复打磨出来了。

我们不必从头思考，努力理解背后的逻辑，把它“抄”过来，就能节约从头设计临床试验方案的大量时间，以及减小犯错的概率。

第二，弄清楚国内外临床标准治疗用药的差异性。

这就要非常熟悉国内外晚期肠癌的临床治疗指南。

国外主要是NCCN结直肠癌治疗指南，国内是CSCO结直肠癌治疗指南。

由于获批药物有所不同，国内外标准治疗的用药方案也就有差异。

为了保护患者权益，晚期肠癌新药临床试验是在临床标准治疗的基础之上设计的。

照抄国外临床标准治疗用药，就会犯不专业的低级错误。

第三，除了美国FDA官网，在clinical trial官网用高级检索功能，可以直接找到附有方案的注册临床试验。

需要注意的是，在clinical trial注册的临床试验有2类：经美国FDA批准的新药临床试验、研究者发起的临床研究（IIT, investigator initiated trial）。

美国FDA批准新药临床试验设计的严谨程度更高，可参考的价值更大。

第四，中国药监局CDE官网发布的，正在开展的新药临床试验，也是一个重要的参考来源。

然而，CDE注册临床试验的信息量有限，通常只有临床试验题目、拟入组患者人数、入排标准等等。不包括访视安排等细节内容。

经过反复检索，我找出2个重点参考的晚期肠癌新药临床试验方案，开始“抄”。

第一步，把参考方案翻译为中文。

在翻译的过程中，我大大加深了对方案内容和逻辑的理解。

第二步，写出临床试验方案中文版的摘要初稿。

临床试验方案摘要的内容很全面，常常有10多页，甚至几十页，包括：研究题目、研究目标、主要研究终点、次要终点、统计方法、访视表格等内容。

把摘要内容完成，整个方案也就完成了60%左右的工作。

第三步，把方案摘要初稿发给统计师、临床试验项目运营经理、临床药理、药物警戒等相关同事，进行修改。

我写的肠癌2期临床试验方案，很关键的一部分，是请统计师计算临床试验所需要的样本量，以及描述统计方法。

我与统计师沟通了研究目标，并发给他关键参考文献。

几天后，统计师把样本量和关键统计描述发给我。

访视表格也是非常关键的部分，这是方案执行的主要指导性内容。

访视表格中规定项目的检查时间、所需仪器、是否为必做项、是否可以在研究中心之外的医院做，这些都要在访视表格下面的说明中描述清楚。

访视检查的要求是否符合各地研究中心实际情况，是否具备可操作性，具备丰富临床试验一线运营经验的PM（项目经理），会进行把关和提出修改意见。

方案摘要完成以后，就开始写正文了。

正文中有一个部分是研究背景。由于医学专业性比较强，就由我来完成，其他部分就交给方案写作（writer）同事来完成。

在临床试验方案的研究背景中，重点阐述清楚开展临床试验的意义和必要性。

研究背景的内容主要包括：结直肠癌的发病率、死亡率、治疗现状（主要是未被满足的临床需求）、国内外类似药物临床试验进展、新药的预期疗效等。

其实，就是围绕着所要研究新药和所要治疗疾病写一个综述。

方案的撰写和审核在公司内部完成以后，我们把稿子打印出来，送给同意合作的PI（在大医院工作的肠癌领域知名专家）进行审核。

由于专家比较忙，我们会提醒重点审阅的内容，并提出了要确认的问题，请PI在读完方案后给予解答。

最终，经历了2个月的努力，一篇完整的临床试验方案就完成了。

临床试验方案并不是写完就万事大吉了。

在临床试验方案执行过程中，一定会发现方案中有瑕疵、甚至错误的地方。

有些是小的瑕疵，比如规定某个检查项目在研究中心开展，但有个别研究中心没有相关设备，不能开展，只能外检查。

这样的情况，写一个方案说明信，告知一下医院的研究者，就可以了。

有些是大的瑕疵，比如研究中的程序用药规定不合理，可能影响到患者的安全性，就要进行正式修改临床试验方案。

于是，就有了不同的临床试验方案版本，比如V 1.0, V2.0, V3.0等等。

而且，每次版本修改，都要把修改前后有变动的内容做成表格，在表格中说明修改的具体原因，并要通过研究中心伦理委员会的审核和批准。

结语

创新几乎必然伴随着犯错。

修正错误不仅需要耐心和勇气，也要付出时间和金钱成本。

因此，成年人要学会抄作业。

最核心的部分（比如新药的设计），是创新的，其他部分则能抄就抄。

这样，是最经济有效的创新方式。

写新药临床试验方案，也是如此。