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作者：

陈聪，周香辉，张兵，彭彦芬，杨新平，余启明，谭相端

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摘要：

基于网络药理学与计算机辅助药物设计探讨护肝宁片(Huganning tablet,HGNP)治疗非酒精性脂肪性肝病(nonalcoholic fatty liver disease,NAFLD)的作用机制.通过TCMSP数据库,Swiss Target Prediction数据库,中国药典(2015版)及文献检索确定HGNP的潜在活性成分及作用靶点,并借助GeneCards数据库检索到的NAFLD疾病相关靶点进行交集整合,获取HGNP治疗NAFLD的潜在作用靶点.运用R软件中bioconductor生物信息软件包对潜在作用靶点进行GO(geneontology)和KEGG(Kyotoencyclopediaofgenesandgenomes)富集分析,利用Cytoscape软件构建出"潜在活性成分-关键靶点-通路"网络,整体探究潜在活性成分与关键靶点,通路,疾病间的关联.基于上述分析结果,采用Discovery Studio 2020软件将HGNP中的潜在活性成分与网络图中度值排名靠前的关键靶点进行分子对接分析,并进行分子动力学模拟,结合自由能计算,类药性分析和ADMET性质预测.体外实验使用HepG2细胞构建脂肪变性模型,根据细胞油红O染色与甘油三酯(triglyceride,TG)含量检测实验,验证5个关键化合物对肝细胞脂肪变性的改善作用.筛选获得141个潜在活性成分和151个潜在作用靶点,通过GO和KEGG富集分析,分别得到2526个条目和151条通路.分子对接结果显示,异鼠李素(isorhamnetin),丹酚酸B(salvianolic acid B),大黄素(emodin),白藜芦醇(resveratrol),大黄酸(rhein)5个成分与关键靶点[维甲酸受体RXR-α(retinoic acidreceptorRXR-alpha,RXRA),肿瘤坏死因子(tumornecrosisfactor,TNF),糖原合酶激酶(glycogensynthase kinase-3 beta,GSK3B),丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶1(serine/threonine-protein kinase 1,AKT1)]显示出较强的结合能力,推测为HGNP治疗NAFLD的关键化合物.根据分子动力学模拟学模拟和结合自由能计算结果,进一步验证了异鼠李素,丹酚酸B与关键靶点的结合具有较好的结构稳定性及结合亲和力.通过类药性分析与ADMET性质预测结果,更全面地分析5个关键化合物的类药性,药代动力学性质及毒性.体外实验表明,异鼠李素,丹酚酸B,大黄素,白藜芦醇,大黄酸均能改善HepG2细胞的脂肪变性情况,证实了本研究的可靠性.综上,本研究基于网络药理学,计算机辅助药物设计和体外实验验证,在多层面上探讨了HGNP治疗NAFLD的作用机制,为其临床应用提供依据.

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关键词：

护肝宁片 非酒精性脂肪性肝病 网络药理学 计算机辅助药物设计 作用机制

年份：

2023