高血清磷酸浓度和心血管/总体死亡率升高相关

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高磷血症的定义

在透析前的CKD中，血清磷酸盐水平的增加发生在晚期

血磷变化与多个器官和激素变化相关

图示随着CKD进展，Klotho、FGF-23、PTH、1,25(OH)2D3和磷酸盐的变化。当Klotho表达降低时，FGF-23增加，降低循环1,25(OH)2D3，从而进一步抑制Klotho表达并增加PTH表达。PTH增加会导致FGF-23进一步增加，导致1,25(OH)2D3大幅减少和PTH大幅增加。这个循环会导致CKD晚期的高磷血症。FGF-23，成纤维细胞生长因子-23；PTH，甲状旁腺激素

对于CKD和透析患者来说，将磷酸盐水平维持在正常范围内至关重要

然而对于不同的年龄，血清钙/磷的正常值也不同

02

高磷血症的后果

图示磷酸盐毒性示意图

1

对CKD进展和生存的影响

对REIN试验中331名伴有慢性蛋白尿的患者进行事后分析，发现进展为终末期肾病或血肌酐倍增的发生率，在血磷水平较高的四分位组中进展更快????。此外，对雷米普利的反应性降低，表明血清磷酸盐水平可能影响对药物的反应性

对3490名CKD患者的前瞻性队列研究表明，血清磷酸盐水平≥3.5mg/dL与死亡风险增加显著相关。与血清磷酸盐水平正常(2.5–2.99mg/dL)的患者相比，血清磷酸盐水平≥4.5mg/dL的患者死亡风险几乎翻倍

涉及25546名患者的荟萃分析表明，血清磷酸盐水平(每增加1mg/dL)与肾功能衰竭(风险比，1.36)和死亡率(风险比，1.20)风险明显相关

90年代以来，磷酸盐已被证明是在透析阶段的一个明确的危险因素。对日本128125名血液透析患者3年磷酸盐、钙和PTH水平的监测表明，与达到其他标志物目标的患者相比，达到磷酸盐目标的患者死亡率最低，表明磷酸盐水平是死亡率的最强预测因子，其次是钙和PTH

2

血管钙化

无论是在实验模型还是在临床研究中，高磷血症都与血管钙化相关

    ✔ 体外血管在具有不同的磷酸盐浓度介质中，血管钙化呈剂量依赖性增加

    ✔ 慢性肾功能不全队列(CRIC)研究显示，血清磷酸盐与透析前CKD患者的冠状动脉钙化评分相关????

图示对于不同冠状动脉钙(CAC)评分(a)>0、(b)>100、(c)>400 和(d)>800，FGF-23 和血清磷酸盐与冠状动脉钙化的相关性比较

3

骨折

几项体外研究报告了磷酸盐与骨折之间的直接关联

    ✔ 使用培养的成骨细胞样细胞进行的实验表明，无机磷酸盐可诱导细胞凋亡

    ✔ 细胞培养基中磷酸盐浓度的增加抑制了培养的破骨细胞样细胞的RANK-RANKL信号介导的细胞分化

血清磷酸盐水平与骨折之间的关联

    ✔ 当磷酸盐水平处于正常范围的中至上限时，健康个体的骨折风险会增加

    ✔ 磷酸盐水平是CKD男性骨折的重要危险因素

03

高磷血症的处理

高磷血症的临床处理是肾病学家的一大挑战，特别是因为食品添加剂中磷酸盐的增加

十九世纪七十年代的欧洲，平均每日磷酸盐摄取量在500至900mg之间，而如今急剧增加，女性为1200mg，男性为1500mg，平均为1000-2000mg

CKD患者高磷血症的管理始于限制磷酸盐摄入的饮食，然后是使用钙基和非钙基磷酸盐结合剂，和/或强化透析

1

饮食管理

对于不同年龄予以不同的钙摄入量和磷摄入量的营养管理

2017年KDIGO指南建议在制定饮食建议时需考虑磷酸盐的三个主要来源

    ① 未加工食品中含有的天然磷酸盐(细胞和蛋白质成分)

    ② 加工过程中添加到食品中的磷酸盐

        ✔ 从食物成分表中估计的膳食磷酸盐摄入量可能低估了磷酸盐含量，因为它们通常反映了食物的“天然”磷酸盐含量，而没有考虑添加剂

表示含磷酸盐的主要食品添加剂

    ③ 膳食补充剂/药物中的磷酸盐

同样值得考虑的是，磷酸盐的不同肠道吸收，取决于其类型及其“生物利用度”

    ✔ 大约40%到60%的动物性磷酸盐被吸收，而植物来源的磷酸盐(即植酸)在肠道中的吸收较少，仅20-50%

        ▪ 由于① 植物来源的磷酸盐化学结构复杂 ②缺乏肠道植酸酶

表示9名CKD3的成年患者接受植物来源蛋白质(即大豆)饮食和动物来源蛋白质饮食8天的试验性交叉研究中，两种饮食每天摄入800毫克磷酸盐，血磷酸盐水平呈现明显差异

    ✔ 无机磷酸盐(由食品工业添加以增加口感和质地)通过主动(60%)和被动(80%)机制易被快速吸收

磷金字塔

    ✔ 一种可视化工具，展示各种食物的磷含量。参考了当前的营养数据库和关于膳食磷含量、生物利用度和食物加工的文献

图示磷金字塔，由六层组成。

第一层(绿色边缘)包含磷含量极低的食物(即糖、橄榄油、无蛋白质食物)或生物有效磷极低的食物(即水果和蔬菜)。还包括白鸡蛋，具有有利的磷与蛋白质比率，且具有高生物学价值且不含胆固醇的蛋白质的来源。这些食物的摄入是不受限制的。但对于糖尿病患者，应避免摄入糖分，不要过量食用水果；超重或肥胖患者，应该减少糖、橄榄油、植物脂肪和黄油的摄入量；透析患者应限制水果和蔬菜的摄入，以免摄入过多的钾。绿框中给出的关于烹饪的建议也有助于减少蔬菜中钾的摄入量

第二层主要包括植物性食物，富含磷，但主要是植酸盐，肠道吸收较少。包括谷物(白面包、意大利面、米饭、玉米片)或豆类(豌豆、蚕豆、大豆)。建议摄入量为每天2-3份

第三层包括动物源性食物：羊肉、兔子、火腿或鱼类，如鳟鱼、金枪鱼、鳕鱼、鳕鱼、鲥鱼，磷与蛋白质比率相对较低。对于养殖鱼，通常用面粉和富含生物可利用磷的制剂喂养，以促进快速生长，导致可食用部分的磷含量急剧增加。牛奶和酸奶类似。建议摄入量不超过每天 1 份

第四层显示磷与蛋白质比例较高的食物。包括各种产品，如火鸡、内脏（肝脏、大脑）和虾、鱿鱼、鲑鱼和软奶酪。建议摄入量是每周1份

第五层含有磷含量非常高的食物，如坚果、蛋黄和硬奶酪。建议摄入量每月不超过2-3份

第六层包括含磷添加剂的食物(如可乐饮料、加工肉类、加工奶酪)，应尽量避免

右侧的方框提供了更多信息

左侧的煮沸锅表明煮沸是减少磷含量的最佳烹饪方法。建议不要食用煮沸的水。可以和橄榄油、大蒜和香菜一起炖，在烤箱中用橄榄油和香料调色，或者用新鲜的西红柿一起煮，以改善味道和外观

但饮食干预对血清磷酸盐控制产生积极影响的证据有限，所有试验都是短期的，长期磷酸盐限制饮食可能会导致营养不良的风险

2

透析

毫无疑问透析可以清除磷酸盐，充足的透析有助于将血清磷酸盐维持在目标范围内

但是关于技术变化是否可以进一步放大磷酸盐去除的数据很少

    ✔ 加拿大的一项试验中，将患者从使用大型(1.9m2)高通量透析器转换为两个平行透析器的治疗，并没有显著增加磷酸盐的去除????

3

磷酸盐结合剂

在过去的20年里，新类别的磷酸盐结合剂和降磷疗法的扩展已经充分改变了格局

表示目前美国目前可长期使用的磷酸盐结合剂的比较

① 含钙磷结合剂 (醋酸钙，碳酸钙)

该领域近期发表的新数据很少

回顾性证据表明，如果患者同时接受质子泵抑制剂或组胺H2受体拮抗剂，则碳酸钙降低透析间期血清磷酸盐清除功效会降低

② 含镁磷酸盐结合剂

膳食镁补充剂可防止5/6肾切除大鼠发生血管钙化并降低死亡率，这一证据支持使用含镁磷酸盐结合剂的益处

除了结合肠道磷酸盐外，镁似乎对钙化有直接影响，予腹膜内给药时也能减少钙化进程

对透析患者的一项48个月的前瞻性研究表明，接受钙镁治疗的患者脉压、左心室质量指数和主动脉瓣钙化显著降低????

表示2015-2019年发布的含镁磷酸盐结合剂主要数据汇总

③ 聚合磷酸盐结合剂

司维拉姆 (sevelamer)

表示司维拉姆2015-2019年公布的主要数据汇总

Bixalomer

    ✔ 一种树脂基磷酸盐粘合剂，具有与维拉姆相似的降低磷酸盐的能力

    ✔ 其膨胀指数，即吸水能力比司维拉姆低四倍，从而减少了胃肠道副作用

Colestilan

    ✔ 在一项多中心、开放标签研究中，对116名透析患者进行Colestilan(6-15克/天)的长期治疗。Colestilan显著降低血清磷酸盐(-17%)以及LDL-胆固醇和尿酸，类似于使用司维拉姆的观察结果。约20%的患者最常见的不良事件是恶心、呕吐和腹泻

④ 碳酸镧

溶解度低，需要良好的咀嚼

可作为粉末制剂使用，比其他结合剂更有效、更方便和更容易被患者接受

表示2015-2019年期间碳酸镧主要数据汇总

⑤ 含铁磷酸盐结合剂

柠檬酸铁

    ✔ 可同时作为CKD患者的磷酸盐结合剂和补铁制剂

表示2015-2019年公布的柠檬酸铁主要数据汇总

羟基氧化硫铁

表示2015-2019年公布的羟基氧化硫铁主要数据汇总

⑥ 其他化合物

活性炭

    ✔ 一项针对97名3-4期CKD患者的中国RCT研究发现，与安慰剂相比，口服活性炭(0.6-1.2g 每天三次，随餐服用)可显著减少高磷血症。与碳酸钙相比，使用活性炭的患者冠状动脉钙化评分在 24 个月的随访期间增加得更慢。10%的患者发生了与活性炭有关的不良事件，主要是胃肠道不适

⑦ 开发中的磷酸盐结合剂

Colestipol是一种胆汁酸螯合剂，在临床上用于降低血液中的胆固醇。对30血液透析患者进行的为期8周的试验表明，colestipol组使血清磷酸盐平均降低0.28mmol/L，但有3名患者因不良事件退出试验

VS-505是一种不可吸收的植物衍生聚合物，目前正在澳大利亚血液透析患者中进行评估。在5/6肾切除的大鼠中，VS-505降低了尿液和血清磷酸盐水平，并防止了继发性甲状旁腺功能亢进症的发展

结合肠道磷酸盐的新型含铁物质是C-PAM-10，D-甘露糖包被的纳米晶磁赤铁矿，在所有生理相关pH范围内都表现出高磷酸盐结合能力

Mg-Fe-Cl类水滑石纳米血小板已在体外对磷酸盐结合和细胞毒性进行了评估

磷酸盐结合剂的选择

对于磷酸结合剂，希望具有高磷酸盐结合能力(转化为低药丸负担和良好的患者依从性)、几乎没有副作用、没有安全问题、与其他药物的相互作用可以忽略不计以及低成本，然而目前我们仍无此类结合剂

因此对于不同的患者，磷结合剂治疗应该考虑到患者年龄、预期寿命、营养状况、合并症、经济能力和耐受性，进行个体化治疗

表示可用磷酸盐结合剂的比较。白框阴影表示好处或优势，深灰色方框阴影表示潜在的或既定的劣势

04

低磷血症

在CKD患者中，在治疗高磷血症时，同时也要注意低磷血症的发生

法国一项前瞻性评估8377名血液透析患者的研究中，存在一个取决于血磷浓度的死亡率U型曲线。当磷酸盐水平高于1.98mmol/L时死亡率会增加10%，但在低于0.71mmol/L时死亡率也会增加

在接受肾脏替代治疗的老年患者中可能出现低磷血症。可能是营养不良的标志，与死亡率相关

减少蛋白质摄入来减少磷酸盐摄入量可能不是一个理想的选择：如果蛋白质摄入量减少50%，磷酸盐摄入量仅减少15%，而死亡率会增加20%

高磷血症在CKD患者中很常见，且与住院、心血管事件和死亡的相对风险增加有关

处理高磷血症的策略包括限制膳食磷酸盐、透析去除磷酸盐和使用磷酸盐结合剂

目前对于不同的患者降磷方法的选择应基于最佳可用数据、患者需求和临床判断，而予以个体化治疗

未来需要更多前瞻性随机试验来验证，以确定磷酸盐控制的方法和程度，以及哪种方法和程度会致CKD患者的最佳临床效果

Ref

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by 肾世风云 · 钟钟