PROTAC的临床效果

传统小分子需要知晓靶蛋白的内在作用位点和机制，但人体内仍然有80%的蛋白靶点运用传统的药物研发手段无法进行靶向干预。但PROTAC不一定非得要竞争性结合靶蛋白的活性位点，而只需要将靶蛋白和E3连接酶拉近，通过E3连接酶将靶蛋白进行泛素化标记，然后直接降解，因此有望解决传统小分子或生物大分子无法解决的难题。

此外，与每一个小分子抑制剂只能作用一个蛋白分子不同，每个PROTAC分子可以降解很多个蛋白分子。传统小分子为了提高靶点占有率，往往需要高剂量的药物，因此毒副作用较大。在临床实验中，PROTAC采用低剂量低频次给药的方式，拥有较好的活性和安全性。

再者，PROTAC通过降解目标蛋白起作用，可以一定程度上克服小分子药物耐药性的问题。

但在过去的十几年中，由于缺乏高亲和性、特异性的E3泛素连接酶小分子配体，PROTAC分子很难穿透细胞膜，降解靶蛋白的效果不佳。PROTAC药物的研发进展相对缓慢。

近几年，随着E3泛素连接酶（包括MDM2、cIAP1、CRBN和VHL）小分子配体的不断发现，让PROTAC技术取得了巨大的突破，并在药物研发领域展现出非常好的应用前景。

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面向下一个“重磅炸弹药物”，张江企业如何布局

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如今，PROTAC已从学术界落地到工业界。

”

乳腺癌是全球第一大恶性肿瘤，其中约70%为雌激素受体（ER）阳性乳腺癌，因此ER是乳腺癌药物研究中的一个重要靶点，世界各地的研究人员针对该靶点进行了长期探索，设计合成了一系列的PROTAC分子。

2019年，由PROTAC先行者Craig Crews教授创办的Arvinas公司宣布靶向ER降解的PROTAC药物ARV-471进入Ⅰ期临床研究，其临床前结果显示ARV-471能够在多种ER依赖性乳腺癌模型中显著抑制肿瘤的生长。根据Ⅰ期临床研究初步数据，ARV-471展现了抗肿瘤活性以及良好的安全性。这是乳腺癌领域中第一个进入临床期研发阶段的PROTAC药物。

Nature也对PROTAC给予了“下一个重磅炸弹药物”的美誉。众多企业相继布局，PROTAC产业开始提速吸金。

“我也是从ARV-471的临床数据，看到PROTAC的重大发展前景。”同年，冯焱结合自身多年在学术界以及工业界的技术积累，以靶向蛋白降解（Targeted Protein Degradation, TPD）药物研发技术为核心，聚焦于自身免疫和肿瘤领域，创立领泰生物，并且已经建立了针对靶向蛋白降解的nano-SPUD®创新药研发和筛选平台。

就在前不久，领泰生物宣布已正式向美国FDA提交自主研发的IRAK4新型蛋白降解剂的IND临床试验申请，并拟于2023年Q2在中国和澳洲同步申请IND，针对适应症为化脓性汗腺炎(Hidradenitis Suppurativa, HS)和特异性皮炎(Atopic Dermatitis, AD)。此前，领泰生物已于2023年2月和美国FDA进行了Pre-IND会议沟通。

领泰生物的IRAK4降解剂是继Kymera的KT-474之后向FDA提交IND申请的国内首创、全球第二的IRAK4蛋白降解剂。该分子是基于领泰现有的以高效筛选系统和蛋白质组学应用为特色的蛋白降解新药研发平台Nano-SPUD®筛选得到的。在临床前动物模型上，该分子表现出了很强的改善皮肤炎症症状的活性和良好的安全性。

恒瑞医药也已布局PROTAC赛道。早在2019年，恒瑞医药和上海宏创医疗通过认购美国Fortunatus Capital基金份额收购美国Princeps Therapeutics 31%的股权，其中，恒瑞投资120万美元。Princeps Therapeutics是一家总部位于美国马萨诸塞州波士顿的生物技术公司，主要开发基于蛋白质降解的癌症、自身免疫和神经退行性疾病新药。

百济神州在PROTAC领域也有多款在研管线，其中治疗B细胞恶性肿瘤的BGB-16673已经获批临床，这是百济神州首个基于其蛋白降解（Chimeric Degradation Activating Compound，CDAC）技术平台开发的项目。CDAC 平台具有差异性优势，其构建的具有更广泛、组织特异性的E3连接酶可降低剂量限制毒性，克服了E3相关耐药，拓宽潜在底物蛋白范围。

图片来源：Insight 数据库

张江跨国药企同样积极布局。2021年，拜耳以20亿美金收购蛋白降解疗法新锐Vividion。同一年，辉瑞以超24亿美元的重金布局PROTAC领域并与Arvinas达成合作。此外，罗氏、葛兰素史克、赛诺菲、默沙东等知名药企也与业内公司就PROTAC技术达成相关合作，PROTAC赛道竞争日益激烈。

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挑战当前，张江AI企业如何助攻？

尽管PROTAC给工业界和学术界带来了巨大的发展机遇，但整体来看，PROTAC还处于起步阶段，PROTAC技术也面临着一定的挑战。

虽然PROTAC相比于小分子抑制剂，能够针对众多的“不可成药”致病靶蛋白，但由于目前设计的PROTAC分子靶蛋白配体仍然以抑制剂为主，因此还未充分体现出PROTAC分子的优势。

E3连接酶对PROTAC活性有着较大影响。人体中已知的E3连接酶有超过600种，但只有少数的E3连接酶应用于PROTAC分子的设计中，如何根据E3连接酶在不同组织和细胞中的表达差异选择高效的E3连接酶和配体，也是研发者面临的又一难题。

同时，PROTAC开发的复杂程度远超过小分子抑制剂类药物。研发过程中涉及到的生物机制、分子设计、化学合成、活性测试等都有着巨大挑战。

此外，PROTAC分子具有一些溶解性低、稳定性差、高极性的特征，目前尚无针对PROTAC的成熟PK和PD评价体系。

晶泰科技梳理了近年发生的全球PROTAC领域商业交易

AI则为以上挑战带来了突破口。去年10月，立足充分的生物学机制研究，晶泰科技自主研发的PROTAC药物设计的智能化计算平台X-Degrader™（以下简称“平台”）的初次亮相。平台以智能化AI计算辅助弹头、linker及E3 ligase 小分子配体设计，配以先进的高通量化学实验、合理的有生理意义的生物测试系统，将在每一个环节助力优异PROTAC药物的产生。

星亢原生物利用AI技术，通过对PPI的深入研究，准确预测“靶蛋白-PROTAC-泛素连接酶”三元复合物，从更高维度理解蛋白作用与降解的生物物理原理，更快速地设计筛选与迭代优化蛋白降解药物。

美迪西也依托于成熟的计算机辅助药物设计技术平台，研发了PROTAC药物发现技术平台。PROTAC药物发现技术平台不仅包含设计合成PROTAC-POI（靶标蛋白）和进行 PROTAC-POI的体外筛选，还能对PROTAC-POI进行动物体内药效检测和PK/PD研究、药学分析、药物代谢动力学研究和安全性评价，并汇总实验结果和材料进行IND申报，大大提高了PROTAC -POI的设计合成质量。

如今，随着AI等技术的发展，PROTAC产业将加速进入“收获期”。同时也期待张江企业通过创新技术以及前沿性研究，翻开PROTAC新药新的一页，并早日造福患者。返回搜狐，查看更多