蛋白翻译后修饰是蛋白功能调节的方式之一，研究发现硫辛酰化蛋白与铜离子相互作用是铜死亡过程中的核心事件。铜死亡中FDX-1蛋白扮演重要角色，它负责铜离子的还原和多种蛋白的脂酰化修饰，脂酰化（Lipoylation）是存在于线粒体中特有的翻译后修饰，该过程依赖于线粒体中的硫辛酸（Lipoic acid，LA），脂酰化过程中硫辛酸与蛋白质的赖氨酸残基以共价键的方式结合。三羧酸循环中存在多种硫辛脂酰化的修饰蛋白, 如丙酮酸脱氢酶（Pyruvate dehydrogenase，PDH）和α-酮戊二酸脱氢酶（α-ketoglutarate dehydrogenase，α-KDH）。这些蛋白酶复合体的酶活性依赖于酶组分中的蛋白翻译后修饰。研究表明，FDX1基因缺失的细胞模型中丙酮酸与α酮戊二酸出现代谢积累，抑制PDH和α-KDH的脂酰化过程，导致丙酮酸或酮戊二酸转化减少，引起葡萄糖代谢发生障碍 。因此当铜离子过载时，铜离子与TCA循环中的硫辛脂酰化蛋白结合从而导致细胞死亡。

图3. 几种重要的硫辛脂酰化蛋白

综上，三羧酸循环是调控铜死亡的重要通路，主要原因为铜离子通过结合硫辛脂酰化的三羧酸循环酶蛋白组分，从而出现寡聚化，影响三羧酸循环代谢通路，导致细胞代谢失衡，出现蛋白质应激毒性，最终导致细胞死亡。

参考文献：

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[2] Duan, Wen-Jun, and Rong-Rong He. "Cuproptosis: copper-induced regulated cell death." Science China Life Sciences 65.8 (2022): 1680-1682.

[3] Tang, Daolin, Chen, and Guido Kroemer. "Cuproptosis: a copper-triggered modality of mitochondrial cell death." Cell research 32.5 (2022): 417-418.返回搜狐，查看更多