01、NF-κB signaling pathway

NF-κB（核因子κB）信号通路是细胞内一个关键的调控网络，对维持细胞稳态和调控免疫反应至关重要。以下是对NF-κB信号通路的详细描述：

（1）NF-κB复合物组成：NF-κB是一种转录因子复合物，由Rel蛋白家族成员组成，如p50、p65、RelB、c-Rel等，它们可以形成不同的二聚体以调控靶基因的表达。

（2）细胞应激反应：NF-κB在细胞对多种刺激的响应中发挥作用，包括应激、细胞因子、自由基、重金属、紫外线照射、氧化低密度脂蛋白（LDL）以及细菌或病毒抗原。

（3）免疫应答的调节：NF-κB在调节对感染的免疫应答中发挥核心作用，它参与调控细胞因子的产生和细胞存活，从而影响炎症反应和免疫细胞的激活。

（4）与疾病的关系：NF-κB的异常调节与多种疾病有关，包括癌症、炎症性疾病、自身免疫疾病、感染性休克、病毒感染以及免疫发育不当。

（5）突触可塑性和记忆：NF-κB还参与神经系统的突触可塑性和记忆过程，表明其在神经系统功能中也扮演着重要角色。

（6）信号通路的激活：在静息状态下，NF-κB复合物通常与IκB蛋白家族成员结合，并保留在细胞质中。当细胞受到适当刺激时，IκB蛋白磷酸酶（IKK）复合物被激活，进而磷酸化IκB蛋白，导致其泛素化和蛋白酶体降解。

（7）NF-κB的核内转移：IκB蛋白的降解释放了NF-κB复合物，使其能够转移到细胞核内，结合到靶基因的κB增强子元件上，激活或抑制特定基因的表达。

（8）靶基因和效应：NF-κB的靶基因包括多种细胞因子、生长因子、应激蛋白和凋亡调节蛋白，其激活可以促进细胞存活、增殖、炎症反应和免疫细胞的发育和功能。

图片来源：The NF-κB Signaling Pathway, the Microbiota, and Gastrointestinal Tumorigenesis: Recent Advances

02、PI3K/Akt signaling pathway

PI3K-Akt（也称为PKB）信号通路是细胞内一条关键的信号传导途径，它在多种生物学过程中起着至关重要的作用，包括细胞的生长、增殖、代谢和生存。这条信号通路的激活通常起始于受体酪氨酸激酶（Receptor Tyrosine Kinases, RTKs）和细胞因子受体的活化。

以下是对PI3K-Akt信号通路激活过程的详细描述：

（1）受体激活：信号传导始于细胞外配体（如生长因子）与细胞表面的RTK或细胞因子受体结合，导致受体发生二聚化或多聚化。

（2）酪氨酸残基磷酸化：受体的二聚化激活其内在的酪氨酸激酶活性，导致受体自身酪氨酸残基的磷酸化。

（3）PI3K的募集和激活：磷酸化的酪氨酸残基作为锚定位点，招募含有SH2结构域的PI3K的调节亚基p85。PI3K由p110催化亚基和p85调节亚基组成，p85的SH2结构域与受体上的磷酸酪氨酸残基结合，将PI3K募集到质膜上。

（4）PI3K的催化作用：一旦PI3K被募集到质膜，其p110催化亚基便可以接近并磷酸化膜上的磷脂酰肌醇（Phosphatidylinositol, PtdIns），生成磷酸化的磷脂酰肌醇-3,4,5-三磷酸（PIP3）。

（5）Akt的激活：PIP3作为第二信使，能够招募并激活Akt（PKB）。Akt含有PH结构域，该结构域与PIP3结合，导致Akt发生构型变化并暴露出其催化活性。

（6）下游效应：Akt的激活进一步触发一系列下游效应分子，包括促进细胞增殖、抑制细胞凋亡、调节细胞代谢等。

图片来源：Targeting PI3K/Akt signal transduction for cancer therapy

03、MAPK signaling pathway

MAPK（丝裂原活化蛋白激酶）信号通路是细胞内一条关键的信号传递途径，它在调控细胞的生长、分化、应激反应以及细胞死亡等多种生物学过程中起着至关重要的作用。以下是MAPK信号通路的作用机制和主要亚家族的描述：

（1）信号传导：MAPK作为信号传递者，将细胞外的信号，如生长因子、细胞因子、神经递质、激素等，传递到细胞核，影响基因表达。

（2）MAPK的激活：MAPK信号通路的激活通常由细胞外信号触发，这些信号通过膜受体激活，进而激活一系列的激酶反应。

（3）三级激酶模式：MAPK通路的基本组成是一个保守的三级激酶模式，包括：

a.MAPK激酶激酶（MKKK）：激活MAPK激酶。

b.MAPK激酶（MKK）：被MKKK激活后，进一步激活MAPK。

c.MAPK：最终的效应激酶，可以磷酸化多种下游靶蛋白。

（4）RAS蛋白的作用：在MAPK信号通路中，RAS蛋白是一个关键的分子开关，它通过结合GTP或GDP来调节其活性，从而控制下游MAPK的激活。

（5）MAPK的亚家族：MAPK主要有四个亚家族，它们参与不同的信号转导通路，并执行不同的生物学功能：

a.ERK（细胞外信号调节激酶）：主要调控细胞的生长和分化。

b.p38 MAPK：在细胞应激反应，如炎症和细胞凋亡中发挥作用。

c.JNK（c-Jun氨基末端激酶）：同样在应激反应，特别是与炎症和细胞凋亡相关的过程中起作用。

d.ERK5：相对较新发现的MAPK亚家族成员，其功能仍在研究中，但已知它参与细胞的生长、分化和应激反应。

（6）信号传递的终止：MAPK信号通路的激活通常是暂时性的，通过多种负反馈机制和磷酸酶的作用来终止。

（7）生物学效应：MAPK通路的激活最终导致多种生物学效应，包括细胞周期的推进、细胞死亡的抑制、炎症反应的促进等。

图片来源：cusabio

04、JAK/STAT signaling pathway

JAK/STAT信号通路是细胞内一条重要的信号传导途径，它在调控免疫应答、细胞生长、分化和凋亡等多种生物学过程中发挥着关键作用。以下是JAK/STAT信号通路的调控机制的详细描述：

（1）信号识别：JAK/STAT信号通路的激活起始于细胞外的信号分子，如干扰素、白细胞介素、生长因子等，与细胞表面的特定受体结合。

（2）受体激活：这些信号分子的结合诱导受体发生构型变化，激活受体上与之相关联的酪氨酸激酶JAK。

（3）JAK的自磷酸化：JAK激酶的激活导致其自身磷酸化，这一过程通常涉及酪氨酸残基的磷酸化，作为蛋白质活性的“开关”。

（4）STAT蛋白的招募和磷酸化：受体的磷酸化为STAT蛋白提供了结合位点。STAT蛋白随后被JAK磷酸化，这一步骤对STAT蛋白的激活至关重要。

（5）STAT蛋白的二聚化和核内转移：磷酸化的STAT蛋白之间相互作用，形成同源或异源二聚体，这一过程称为二聚化。二聚化的STAT蛋白随后转移到细胞核内。

（6）基因表达的调控：在细胞核中，二聚化的STAT蛋白结合到DNA上的特定序列（STAT结合元件，SBEs），激活或抑制相应基因的转录。

JAK/STAT信号通路的三个主要组成部分包括：

酪氨酸激酶相关受体：它们是信号的接收者，能够识别并结合特定的细胞外信号分子。

酪氨酸激酶JAK：作为信号的传递者，JAK激酶负责对STAT蛋白进行磷酸化，从而激活STAT。

转录因子STAT：作为信号的效应器，磷酸化的STAT蛋白负责调控基因表达，产生生物学效应。

图片来源：The JAK/STAT signaling pathway: from bench to clinic

05、TGFβ/SMAD signaling pathway

TGFβ/SMAD信号通路是细胞内一条关键的信号传导途径，它在调控细胞的生长、分化、迁移和凋亡等多种生物学过程中发挥着重要作用。

（1）TGF-β的结合：TGF-β是一种多功能的细胞因子，它以二聚体的形式存在，并能结合到细胞表面的Type II受体。

（2）Type II受体的作用：Type II受体结合TGF-β后，会招募并磷酸化Type I受体（也称为ALK5）。

（3）Type I受体的激活：磷酸化的Type I受体进一步激活，它通过Ser/Thr激酶活性磷酸化下游的regulated SMADs（R-SMADs），包括SMAD1、SMAD2、SMAD3、SMAD5和SMAD8。

（4）R-SMAD的磷酸化：磷酸化的R-SMADs与common SMAD（co-SMAD，即SMAD4）结合，形成异源二聚体。

（5）核内转移与基因调控：形成的SMAD异源二聚体随后转移到细胞核内，与DNA上的特定序列结合，调控靶基因的表达。

（6）靶基因的多样性：SMAD异源二聚体可以激活或抑制多种靶基因的表达，这些靶基因参与了细胞周期控制、细胞分化、细胞迁移和细胞凋亡等过程。

（7）MAPK的激活：SMAD信号通路还能通过多种途径激活促分裂蛋白激酶（MAPK），进而影响细胞的生长和分化。

（8）负反馈调控：SMAD信号通路受到负反馈机制的调控，其中SMAD6和SMAD7可以与Type I受体结合，阻止R-SMAD与其结合，从而抑制信号通路的进一步激活。

（9）生物学效应：TGFβ/SMAD信号通路的激活最终导致多种生物学效应，包括细胞生长的抑制、细胞分化的促进、细胞外基质的产生、免疫抑制和细胞凋亡等。

图片来源：creative-diagnostics

06、Wnt/β-catenin signaling pathway

Wnt/β-catenin信号通路，也称为经典Wnt信号通路，是细胞信号传导中的关键途径之一，对胚胎发育、组织再生、细胞命运决定等过程具有深远影响。以下是Wnt/β-catenin信号通路的调控机制的详细描述：

（1）Wnt配体结合：Wnt信号通路的激活起始于Wnt配体与其细胞表面受体Frizzled家族成员的结合。

（2）Dishevelled (Dsh) 的激活：Wnt与Frizzled结合后，会激活膜相关蛋白Dishevelled (Dsh)。Dsh是Wnt信号通路中的关键蛋白，它参与了信号的转导。

（3）β-catenin 降解复合物的抑制：Dsh的激活导致包含axin、GSK-3（糖原合成酶激酶-3）和APC（adenomatous polyposis coli）蛋白的β-catenin降解复合物的抑制。

（4）β-catenin 的稳定和积累：由于降解复合物的抑制，细胞内的β-catenin蛋白不再被标记为降解，因此其水平在细胞质中积累。

（5）β-catenin 的核内转移：积累的β-catenin随后转移到细胞核内。

（6）转录因子的激活：在细胞核内，β-catenin与TCF/LEF（T-cell factor/lymphoid enhancer factor）转录因子家族成员结合，激活特定的靶基因。

（7）靶基因表达：这些靶基因的激活参与了细胞增殖、分化、迁移和凋亡等过程的调控。

（8）信号通路的负反馈调控：Wnt/β-catenin信号通路还存在负反馈调控机制，例如，一些靶基因的激活产物可以抑制通路的进一步激活。

（9）非经典Wnt信号通路：除了经典Wnt/β-catenin通路外，还存在不依赖于β-catenin的非经典Wnt信号通路，如Wnt/PCP（planar cell polarity）通路和Wnt-Ca2+通路，它们在细胞极性、迁移和信号传导中发挥作用。

图片来源：Wnt/β-Catenin Signaling as a Molecular Target by Pathogenic Bacteria

07、Notch signaling pathway

Notch信号通路是一种保守的细胞间通信机制，它在多细胞生物的发育和组织稳态中扮演着核心角色。以下是Notch信号通路的调控机制和检测方式的详细描述：

（1）Notch受体和配体的结合：Notch信号通路的激活起始于Notch受体（一种跨膜蛋白）与其膜结合配体的结合。这些配体可以是Delta-like（Dll）或Jagged（Jag）家族成员。

（2）受体的切割和激活：Notch受体与其配体结合后，会经历一系列蛋白切割事件。首先，金属蛋白酶（如ADAM家族成员）切割Notch受体的外段，随后，γ-分泌酶复合体切割Notch受体的跨膜段，释放出Notch的胞内段（NICD，Notch Intracellular Domain）。

（3）NICD的核内转移：释放的NICD迁移到细胞核内。

（4）转录因子的激活：在细胞核内，NICD与RBPJ（Recombination Signal Binding Protein for Immunoglobulin K J region）结合，并招募其他转录共激活因子，如MAML（Mastermind），从而激活Notch靶基因的表达。

（5）靶基因表达：这些靶基因参与了细胞增殖、分化、凋亡等过程的调控。

（6）信号通路的负反馈调控：Notch信号通路通过多种机制进行自我调节，包括靶基因的表达产物对通路的负反馈抑制。

Notch信号通路的检测方式：

a. 细胞培养和转染：通过将Notch信号分子或其抑制剂转染到细胞中，可以研究Notch信号通路对细胞行为的影响。利用Western blot、RT-PCR、流式细胞术等技术可以检测Notch信号分子的表达和活性。

b. 免疫组化：使用针对Notch信号分子的特异性抗体，可以在组织样本中检测这些分子的表达和定位。

c. 基因编辑：利用CRISPR/Cas9等基因编辑技术，可以定向敲除或敲入Notch信号通路的关键基因，从而研究这些基因的功能。

d. 生物学模型：小鼠模型和其他生物模型被广泛用于研究Notch信号通路在生物体中的生理和病理作用。

图片来源：cusabio

08、Hedgehog signaling pathway

Hedgehog（Hh）信号通路是一种在动物发育中起着核心作用的保守信号传导途径，它影响细胞的增殖、分化和组织的形态发生。以下是Hedgehog信号通路的调控机制的详细描述：

（1）Hedgehog配体：Hh信号通路的激活起始于Hedgehog家族配体的释放，这些配体包括Sonic Hedgehog (SHH)、Desert Hedgehog (DHH) 和 Indian Hedgehog (IHH)。

（2）受体复合物：Hh信号通路涉及两种主要的跨膜受体：Patched (Ptc) 和 Smoothened (Smo)。Patched是一个负调控蛋白，而Smoothened是一个正调控蛋白。

（3）信号抑制状态：在没有Hh配体的情况下，Patched抑制Smo的活性，从而保持信号通路的抑制状态。

（4）信号激活：Hh配体与Patched结合后，导致Patched从Smo上解离，Smo随后激活，这允许信号通路的激活。

（5）Gli转录因子：Smo的激活导致Gli转录因子（如Gli1、Gli2、Gli3）的胞内累积和激活。Gli转录因子在信号通路中起到关键的转录调节作用。

（6）负反馈调控：Gli转录因子激活后，可以促进Hedgehog靶基因的表达，包括Patched和Hedgehog配体自身，从而形成负反馈循环，调节信号的强度和持续时间。

（7）其他调控蛋白：Fused (Fu) 是一种丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶，与Suppressor of Fused (SuFu) 一起参与Gli蛋白的调控。SuFu通常与Gli蛋白结合，阻止其进入细胞核并激活靶基因。

（8）信号传递：激活的Gli转录因子进入细胞核，激活或抑制一系列下游靶基因的表达，这些靶基因参与了细胞的增殖、分化和形态发生。

（9）信号终止：信号的终止涉及到多种机制，包括蛋白降解和磷酸化事件，这些事件可以抑制Gli蛋白的活性或促进其降解。

图片来源：Hedgehog signaling pathway as a potential target in the treatment of advanced gastric cancer