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国产口服新冠药的陆续获批，为国人治疗新冠提供更多治疗选择的同时，同样降低了治疗成本；期待未来有更多关于新冠治疗的利好消息！

近日，新冠病毒变异株XBB.1.16在多国肆虐。4月15日，中国疾病预防控制中心布了全国新冠病毒感染疫情最新情况：对比4月8日公布的数据，4月7日~4月13日，新监测到本土重点关注变异株124例（共计21个分支）。其中，中国疾控中心首次监测到15例XBB.1.16和2例XBB.1.16.1，表明这一变种病毒已经进入我国。 4 月 18 日，美国FDA宣布修改疫苗 EUA 许可，用于避免重复接种原始毒株疫苗，而无法提供有效保护。下一步 FDA 将于 6 月召开 VRBPAC会议，以商讨秋季疫苗毒株选择，用来应对今秋可能到来的新一轮疫情。 国内外的一系列举措，让我们再次审视与新冠病毒长期共存的同时，进而对2023年国内外针对新冠的研发情况进行汇总。

一、2023年全球新冠治疗与预防临床新进展

据不完统计，截至目前，2023年共公开40余项针对新冠病毒研发药物的临床相关信息；其中有28项试验显示出积极的试验数据。

在药物类型上，涵盖预防性疫苗及治疗药物，主流的研究疫苗涵盖mRNA疫苗、重组蛋白疫苗、病毒载体疫苗以及灭活疫苗等；主流药物的研发靶点主要集中在RdRp抑制剂、3CLpro抑制剂、galectin-3拮抗剂、eIF4A抑制剂等。

二、国内疫苗研究进展：mRNA疫苗研究积极推进

如上图所示，在取得优效结果的相关疫苗试验中，mRNA占据半壁江山；其中，国内沃森生物和蓝鹊生物共同开发的RQ3013、康希诺的CS-2034，都于近期公开了相关研究数据。 SYS6006： 2023年3月，石药集团宣布SYS6006在中国获纳入紧急使用 ，用于预防新型冠状病毒感染引起的疾病。这是中国首个自主研发、获得紧急授权使用的mRNA疫苗产品。 SYS6006于2022年4月获得国家药监局紧急批准进行临床试验，目前已在中国完成I、II期和序贯加强免疫临床研究，通过超过5500人的临床研究结果证明了其安全性、免疫原性和保护效力。临床研究结果表明，无论是基础免疫，还是序贯加强免疫，SYS6006都可以持续诱导针对野生株、Delta、Omicron BA.2和BA.5株的特异性T细胞免疫，并在较长时间内维持高水平。

RQ3013： 由 沃森生物、蓝鹊生物、复旦大学合作研发。是一款针对新冠病毒Alpha和Beta变异株开发，编码S蛋白全长抗原的mRNA嵌合体疫苗，于2022年8月获得国家药品监督管理局批准进入临床，该疫苗整合了Alpha-Beta变异株S蛋白关键突变位点，并包含Omicron变异株多个关键免疫逃逸位点。

2023年3月， 公司公布了RQ3013的Ⅲb期临床试验的主要结果， 数据显示：RQ3013对Omicron BA.5的真病毒中和抗体GMT分别是对照疫苗1、对照疫苗2的4.75倍和 5.65倍；序贯加强免疫后28天，RQ3013、对照疫苗1和对照疫苗2对Omicron BA.5 的真病毒中和抗体GMT分别为123.2、65.96和55.46。

CS-2034： 是康希诺生物针对现有新冠病毒变异株设计的新一代疫苗。 2023年2月，国际权威医学期刊《柳叶刀》发表了mRNA疫苗CS-2034的最新安全性、免疫原性及有效性的IIb期临床研究数据。研究显示：在奥密克戎BA.5.2和BF.7变异株流行期间，CS-2034展现出良好的安全性和免疫原性，接种7天后针对奥密克戎BA.5变异株的抗体水平即可达到峰值，是灭活疫苗同源加强的29倍，保护率显著优于灭活疫苗，目前正在积极推进Ⅲ期效力临床试验。

小结

此前，国内已有4家企业的新冠疫苗获批使用，分别是智飞生物和康希诺的重组新型冠状病毒蛋白疫苗，以及科兴生物和国药中生的新型冠状病毒灭活疫苗，唯独缺乏mRNA新冠疫苗。

国内获批使用的新冠疫苗 

相比其他类型疫苗，mRNA疫苗优势在于：  

虽然mRNA是核酸分子，但与DNA不一样，它们的作用是暂时的，发挥功效后即被降解，造成基因突变的风险很小。

一旦靶点确定，mRNA药物的发现和设计几乎是程序化的，无须费时费力。

mRNA的合成简便，生产成本也大幅下降。

一个mRNA药物可以同时表达多种蛋白，这为多价疫苗以及多蛋白联合用药提供了独特的便利性。

ex-vivo细胞治疗的应用。电转等技术使得体外递送mRNA进入细胞变得十分便利。例如在体外将mRNA导入靶细胞，再将其回输至患者体内，可以避开直接给药的弊端。此外，还可以利用mRNA重编程技术，在体外产生用于治疗的多能诱导干细胞（iPSC）。

最后，只要递送技术允许，mRNA几乎可以在任何组织或细胞表达成任何蛋白。

国外已上市的mRNA新冠疫苗主要有两种，分别由辉瑞/BioNTech共同开发的tozinameran、以及Moderna开发的elasomeran，tozinameran在国内的授权由复星医药获得。SYS6006的紧急使用，弥补了国内尚未mRNA新冠疫苗使用的空白；与此同时，沃森生物的RQ3013、康希诺的CS-2034的积极数据，有望进一步推进国内mRNA疫苗的发‍‍‍‍‍展，形成百家争鸣的格局。  

三、国内小分子口服治疗药：3CLpro抑制剂、RdRp抑制剂陆续获批

2023年，NMPA陆续批准了先声药业、众生药业的3CLpro抑制剂，和君实生物的RdRp抑制剂，为国人提供更多的口服小分子药物选择。

中国获批的新冠治疗药物（不含中药、中成药）

先诺特韦/利托那韦 ：是先声药业开发的3CLpro抑制剂，其中先诺特韦能够抑制针对SARS-CoV-2病毒复制的3CL蛋白酶，与低剂量利托那韦联用有助于减缓先诺特韦在体内的代谢或分解，提高抗病毒效果。 2023年1月，NMPA附条件批准先诺特韦片/利托那韦片组合包装（商品名称：先诺欣），用于治疗轻中度新型冠状病毒感染（COVID-19）的成年患者。 先诺欣的III期注册临床研究是按照国际标准设计，也是全球首个达成以11种症状持续恢复为主要终点的III期注册临床研究，主要终点包括从首次给药至11种目标COVID-19症状首次持续恢复（症状评分均为0且持续2天）的时间，次要终点包括病毒学指标等，结果显示先诺欣对中国轻至中度COVID-19成年患者安全有效，有显著的临床疗效。 氘瑞米德韦： 由君实生物、中国科学院上海药物研究所、苏州旺山旺水生物等共同研发 ，属于RdRp抑制剂，能够以三磷酸形式非共价结合到新冠病毒RNA聚合酶的活性中心，直接抑制了病毒RNA聚合酶的活性，阻断子代病毒的复制，从而实现抗病毒的作用。 2023年1月，MNPA附条件批准氢溴酸氘瑞米德韦片（商品名称：民得维）上市 ，用于治疗轻中度COVID-19的成年患者。2022年12月，君实生物在《新英格兰医学杂志》在线发表了VV116对比辉瑞PAXLOVID用于伴有进展为重度包括死亡高风险因素的轻至中度新型冠状病毒感染患者早期治疗的III期临床研究结果，显示达到设计的非劣效终点；相比PAXLOVID，VV116组的临床恢复时间更短，安全性更好。 来瑞特韦： 是众生药业开发的3CL蛋白酶抑制剂 ，通过抑制病毒多聚前体蛋白的切割，进而阻断病毒复制，达到抗新冠病毒的作用。在野生株、阿尔法、贝塔、德尔塔、奥密克戎(包括BA.5、BF.7)等多种新冠病毒感染的细胞模型中，来瑞特韦能够有效抑制新冠病毒复制，展现了广谱抗新冠病毒的能力。 2023年3月，来瑞特韦片（商品名称 ：乐睿灵 ）的上市申请已获得NMPA批准 ，用于成人轻中度新型冠状病毒感染。该药物的III期临床在伴或不伴高危因素的轻型和普通型SARS-CoV-2感染患者中开展，使用瑞特韦片400mg连续口服5天，主要疗效终点为新冠感染患者11项临床症状/体征均持续恢复正常的时间；研究显示已达到预设方案的主要疗效终点，不良事件发生率与安慰剂相当，耐受性良好。

小结

目前，主流的口服新冠药有靶向病毒蛋白和靶向宿主蛋白两条设计思路：靶向病毒蛋白的路径包括RdRp（RNA 依赖的RNA聚合酶）和3CLpro（3CL 蛋白酶）。靶向宿主蛋白包括，抑制内吞、抑制TMPRSS2（膜融合）、抑制二氢乳清酸脱氢酶等多种路径。

预测小分子新冠药的治疗用途全球市场约400亿美元，暴露后的预防适应症市场为治疗用途的2倍以上。随着预防适应症拓展，以及或有的新冠病毒的毒性或传染性变化，市场规模可能扩大，潜在市场规模在千亿美元级别。

新冠小分子药物的市场规模预测

（来源：国联证券）  

3月28日，国家医保局发布的《关于完善新冠治疗药品价格形成机制实施分类管理的通知》（下称“《分类管理通知》”），新冠治疗药品分为A、B、C三类。分类依据为，疗程治疗费用与医保药品目录内同类药品的差异大小，较小为A类，较大为B类。C类则是未按《价格形成指引》完整进行首发报价或评估调整，及评估结果明显不公平不合理的。

A类药品将临时性纳入医保基金支付范围，支付水平可在目录内乙类药品的基础上适当下调。而B类药品则没有相关临时支付的规定。

根据3月末上海市医药集中招标采购事务管理所公布的采购价格，先诺欣（先声药业）、民得维（君实生物）、莫诺拉韦（默沙东）和Paxlovid（即奈玛特韦片/利托那韦片组合包装，辉瑞）调整后的参考采购价分别为630元/盒、630元/盒、1426元/瓶、1790元/盒。

此外，先诺欣、民得维为A类药品，莫诺拉韦和Paxlovid为B类药品。

除前述4个产品外，还包括阿兹夫定（真实生物）和来瑞特韦（众生药业）；前者已通过今年1月初的医保谈判正式进入国家医保目录，治疗新冠感染的最大疗程需用药2盒，正式进入医保后每疗程价格为350元。近期获批的乐睿灵首发报价为628元/盒，同样落在A类药品的价格区间内。

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