制剂干货:一文带你了解口服固体制剂中的辅料 |
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![]() 目录 国际临床研究超级训练营!40节课,帮您系统学习国际临床试验前沿设计方法!![]() 01 前言 辅料是添加到药品中的发挥不同功能性、无生理活性的物质,包括填充剂、粘合剂、崩解剂、润滑剂、掩味剂、稳定剂、骨架材料、包衣材料等。辅料在制剂设计和开发过程中发挥关键性作用,是影响药物安全性和有效性的重要因素。 选择辅料时不仅需要考虑辅料的功能性,还应考虑辅料与原料药(API)之间的相容性,原辅料相容性的好坏直接影响药物的稳定性。药物的稳定性分为物理稳定性和化学稳定性: 物理稳定性不涉及药物分子化学键的改变,通常包括产品外观、药物释放行为、无定形药物的结晶、多晶型、口味、片剂抗张强度等方面; 化学稳定性则主要涉及药物的降解问题。以下将从辅料的功能性、原辅料的相容性和辅料的易变性等方面介绍固体口服制剂辅料研究相关的问题。02 辅料的功能性 下表列出了一些固体口服制剂中常用辅料的功能、作用机理以及需要关注的性质: ![]() ![]() 03 原辅料相容性 原辅料的相互作用主要包括物理相互作用、化学相互作用和生物相互作用。这些相互作用有时能提高药物的疗效,降低毒副作用,但同时也可能对药物的稳定性产生负面影响,降低药效甚至产生毒性。处方前相容性试验能够指导我们选择合适的辅料,及时发现原辅料可能发生的不相容性。同时,也可以用来评估工艺的可行性,比如湿法制粒和包装的选择。另外,随着药品监管的日趋严格,质量与设计理念的不断推进,原辅料相容性数据也是药品申报过程中中必须提供的药学研究资料,以证明所选辅料种类和用量的合理性。 因此,不管从产品质量还是从监管的角度考虑,在处方开发前期进行充分的原辅料相容性研究都尤为必要。原辅料相容性试验是常规而又繁琐的,但前期制定完善的实验方案能够减少研发后期出现稳定性问题的几率或降低解决问题的成本。 1.原辅料相互作用机制 辅料对API稳定性的影响主要可从以下几方面进行探讨: 1)辅料会影响体系中的水分含量:水对于原辅料的相容性有重要的影响。水分包含结合水和非结合水,结合水通常是紧紧固定的,一般认为不参与反应;非结合水指从环境中吸附的自由水,有更高的反应活性。水分除了直接参与水解,还起到反应媒介的作用,增加整个系统的塑性和分子运动性,从而加快反应速率。 2)改变微环境的pH:辅料的pH对API的化学稳定性有直接影响。可溶性辅料的pH可由其溶液测得,而水不溶性辅料的pH可由5%-20%的悬浮液测定。 3)辅料与药物的活性官能团发生反应,下表列出了原辅料结构中存在的容易发生化学反应的有机官能团:![]() ![]() 04 辅料的易变性 辅料性质的变化会导致不同批次的产品出现质量差异。为了消除这些影响,第一原则是设计简单的处方,使用尽可能少的辅料。辅料性质的变化除了会出现在不同规格的辅料之间,还会因供应商、批次的变化而变化。 不同批次的变化性通常是不好控制的,尤其是当辅料的某一性质不在供应商提供的CoA上时。如硬脂酸镁的润滑性、淀粉的可压性等。需要注意的是辅料的性质不一定完全符合药典专著对其的描述,甚至与供应商提供的分析报告存在差异,因此有必要收集每一批次辅料的基本性质,尤其是用于临床备样批次生产的辅料。 为了避免辅料批间差异性对产品的质量产生影响,需注意一下几点: 确定处方中的关键辅料,以及其发挥功能的基本原理; 识别出关键物料属性:CMAs; 了解在药品开发过程中经常遇到或可能遇到的辅料 QA 变化的范围; 确定产品的设计空间。 诚然,物料变化可能会影响中间体的性质,但不一定会影响最终产品的质量。即便影响最终产品的质量,也未必会超出质量标准。由此可见,质量标准的建立非常重要,研发人员应充分考虑各方面因素如物料、工艺、法规、临床试验等,来推动质量标准(specifications)的建立。05 小结 综上所述,原辅料相容性试验和处方开发研究指导我们选择合适的辅料种类、规格、用量及供应商。另外,在处方工艺优化的过程中,应尽可能地确定辅料和API的关键物料属性(CMAs),这对于应对辅料的易变性以及保证产品的稳健性具有重要价值。当然,CMAs的确定需要对处方、生产工艺、原辅料的性质以及它们之间的相互作用有充分的了解,这一系列的试验也需要较多的工作量,但是这些工作对质量标准的建立、控制以及产品的稳健性至关重要。 参考文献: 1.USP 2.Excipient Applications in Formulation Design and Drug Delivery – Springer International Publishing (2015)End 版权声明/免责声明 本文为授权转载文章,仅代表作者观点,版权归作者。 仅供感兴趣的个人谨慎参考,非商用,非医用、非投资用。 欢迎朋友们批评指正!衷心感谢! 文中图片、视频为授权正版作品,或来自微信公共图片库,或取自网络 根据CC0协议使用,版权归拥有者。 任何问题,请与我们联系(电话:13651980212。微信:27674131。邮箱:[email protected])。衷心感谢! ![]() 推荐阅读 国际临床研究超级训练营!40节课,帮您系统学习国际临床试验前沿设计方法! FDA前后大变脸,中国创新药出海恐生难? 密切关注!默沙东K药的故事能否谱写新篇章,给全球艾滋病患者带来新希望? 导师阵容大揭秘!国际临床研究超级训练营帮您系统学习国际临床试验前沿设计方法! CEO、CSO和CBO!知名国际化医药上市公司产业基金孵化创新研发平台公司诚聘CEO!知名药企诚聘CSO! 中国制药江湖的108将!——从股市数据看激荡的2021年 Biogen公司阿尔茨海默病药物备受争议,美国医疗保险和医疗补助服务中心 (CMS)仅支持其在临床试验中的使用 2021年这些文章备受关注! 深度行业报告 | 创新时代大潮来临,中国迎来新药收获期 幽门螺杆菌上了热搜之际,给李安、张艺谋、陈凯歌、冯小刚、吴京等著名导演的一封公开信 | 请帮助我们一起突围! 中国新药“雄狮少年”,快给自己贴一个恰当而且亮眼的标签吧! 坚持热爱霍去病,共赴山海辛弃疾!——药时代恭祝朋友们2022年元旦快乐!(附:最令人难忘的十句话、最值得期待的十大心愿) ![]() 本篇文章来源于微信公众号:药时代 发布者:药时代,转载请首先联系[email protected]获得授权 |
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