前言

自2017年FDA批准Kymriah以来，又有5种CAR-T疗法获得批准，近期获批的是2022年2月批准的Carvykti。细胞治疗领域的范围仍在不断扩大，使用其他免疫细胞和基质细胞的新技术仍在研究中，全球研发管道条目也在不断增加。尽管在不断扩张阶段，该领域也仍然面临挑战。例如实体瘤的靶向性，细胞制备的复杂以及临床实施的障碍，都在影响细胞疗法在临床实践中的应用。本文中，介绍了细胞治疗领域的深入分析，包括相关的研发管线和临床试验。并且还分析了真实世界数据，以描述目前在临床实践中使用细胞疗法的一些挑战。

 作者 | 龙穆韩

治疗方式的趋势和排序

截止2022年4月15日，全球肿瘤免疫治疗的管线中有2756种细胞治疗药物，而此前在2021年更新的数据中有2031种活性药物。这代表其中有36%的增长，研发速率放缓，相比之下，在2020年至2021年的增幅则为43%，2019年至2020年的增幅为61% (如图1)。

图1  细胞疗法数量变化 

在各种类型的细胞疗法中，CAR-T细胞继续领先，比去年增长了24%，低于2020至2021年的38%的增长。以NK细胞为基础的治疗出现了缓慢的增长，去年增长了55%(前一年增长了65%)，如图2。相反，其他类型的细胞疗法，包括各种不同于T细胞的疗法(例如DC细胞、干细胞或髓细胞)今年爆发式的增长了129%，相比于2020年至2021年的37%的增速。相比之下，在过去的一年里同种异体疗法也急剧增加(33%)相比自体疗法(23%)，如图3 图2 比较2020年至2022年各种细胞疗法的管线

图3 2020年至2021年不同发展阶段异体和自体细胞疗法的比较

热门靶点

细胞治疗药物的整体增速与靶点的开发增速一致，均有所放缓。靶点的开发在过去一年增长了31%，而在2019年至2020年和2020年至2021年分别增长了35%和41%。

CD19、BCMA和CD22靶点仍居榜首，如图4。一些新的靶点也在增加，如GPRC5D(+200%)，CLEC12A(+114%)和CD7(+78%)，尽管这些不是最常用的靶点。在实体瘤中TAAs、HER2和MSLN仍然是最常见的靶点。与2021年相比增幅最大的为CLDN18(+400%)、CD276(+160%)和KRAS(+125%)。TAAs增加了220%，使得其成为快速增长靶点，也是最热门的靶点。

图4 血液和实体瘤细胞疗法的热门靶点

细胞疗法临床试验

从ClinicalTrials.gov数据显示,截至2022年4月有近1800细胞疗法进行试验,较去年增加了33%，而从2020年到2021年则增加了43%，从2019年到2020年增长24%，如图5。这一增长放缓反映在几乎所有的治疗方式，包括NK/NKT细胞治疗。临床试验中使用“其他细胞疗法”的试验也在不断增加。与前几年一样，大多数细胞治疗试验的重点是解决血液疾病。然而，针对实体瘤的临床试验占整体的43%，并达到最高同比增幅(2021年到2022年为44%)。如图6。

图5 2018年至2022年的临床试验

图6 针对血液和实体瘤的细胞疗法试验数量

真实世界的CAR-T治疗的情况

为了评估细胞疗法的管线增长趋势是否与临床使用细胞治疗相关，我们分析了2019年-2021年IQVIA专有医疗和处方索赔数据，并根据CPT、HCPCS和ICD-10代码评估了在临床实践中接受CAR-T细胞治疗的患者数量。总的来说，2021年CAR-T细胞疗法的使用与2020年下半年类似，如图7。受COVID-19大流行的影响，2021年CAR-T细胞治疗使用数量一致，这些数据表明，CAR-T细胞疗法在临床实践中的使用滞后于监管机构批准的数量，也表明其在实际使用中存在实际的障碍。

为了了解这些障碍，我们获得了IQVIA CAR-T细胞监测调查收集的数据，其中包括社区专家(n=100)和CAR-T细胞中心专家(n=50)关于治疗、转诊和对细胞疗法的看法(包括可获得性、疗效和治疗的管理)的答复。在社区专家中，不将患者转诊到细胞治疗中心的前三大原因包括患者的健康状况(44%)、患者的费用(37%)和就诊地的距离(32%)。

图7 2019年至2021年美国诊所使用的CAR-T细胞疗法的数量

通过对美国具备细胞疗法的设施进行分析，多数在人口密集区，如东海岸和西海岸。这种分配不均也是转诊的障碍。总的来说，费用是患者接受细胞治疗的主要障碍(65%)，其次是种类患者是否适合(63%)，及疾病进展(54%)。此外，患者的等待时间也是实施放缓的重要原因。

结语

靶向性更强、更安全或者通用现货型CAR-T生产迫在眉睫 ，相比于血液瘤，实体瘤的细胞疗法更需攻坚。通过调查发现，临床实践的应用与研发管线的快速增长并不相符。其中多种因素制约，包括患者的资格，治疗费用，地点的限制及患者负担。未来，学术界、监管部门和工业界必须合作，更加重视细胞疗法的普及、实施、成本和商业化战略，从而使得广大患者都能获得这一有效的治疗途径。

  参考文献 https://www.nature.com/articles/d41573-022-00095-1