图2 有毒物质是怎样进入人体的？

活性或毒性等级定义

所以，行业内针对上述情况，创建了以下几个定义，如OEL值（职业接触限值），以及对应于OEL值的所划分的OEB等级（职业暴露等级），还有在使用药物本身接触情况下的ADE值（日常允许接触量）。

➡ 职业接触限值（Occupational Exposure Limit ，OEL)

已设定好的一种物质的悬浮颗粒浓度，人员在工作年限内平均每天八小时暴露在低于此浓度的环境中，健康方面未有预期的有害反应。

➡ 职业暴露等级（Occupational Exposure Band ，OEB)

• 对危害潜能渐增的生物制品或化合物的健康危害分类系统。

• 根据化合物的药理或毒理特性。

➡ 日常允许接触量（ Acceptable Daily Exposure ,ADE）

一种物质的剂量，使用毫克/每天或微克/天来表示，低于此剂量时，任何接触途径，在人的一生内，此接触量下都不会出现有害反应。

关于OEL值（职业接触限值），有很多药厂的朋友在和我们讨论隔离器的时候，很关心OEL值是怎么来的。

OEL值从基于ED50的半致死量和LD50的半有效量的数值以及人体可以接触的计量，通过OEL公式来计算。如果有MSDS物料安全性数据库的朋友通常可以在数据库查到药物对应的OEL值。

过去常见的药物OEL值也有相关的一些数据。如果现在有一些新型的化合物或者一些新型的单抗产品，可能在数据库上查询不到。只好从药物研发以及临床的实验过程当中一些相关数据来找到该物质的OEL值。

或者说，当我们知道该物质同一类型的药物OEL值是多少的时候，通过化合物相关分子的一些性质来猜测。

一个最简单的办法，我们采用相对等级比较严格的隔离防护的措施。宁可更严，不出疏漏的过度保护的方式去加强隔离设施的设计。

图3 职业接触限值（OEL）

我们之所以要严肃认真地面对药物的高活性的情况，是因为越来越多的化合物，或越来越多的一些生物制品，活性程度越来越高，而且现在在癌症或者激素内的免疫治 疗当中，病人需要高活性药物治疗，这些药物对于健康人群身体的危害作用又很显著，所以，我们必须很严肃认真的对待这件事。

1ug/m³是多少？

图4是一种比较形象的表达。凡是去过鸟巢的朋友都知道，里面恢宏宽广的场景和气势。1ug/m³是一个很可怕的数据，这个值是极低极低的一个含量，1㎎ /m³我们还可以用肉眼勉强看到，1ug/m³是完全不可见的。也就是说，可能的某种高活性物质侵蚀我们身体健康的时候，我们自己却完全不知道！

图4 1ug/m³是个多少？

如何消减第一种风险：产品对人（和环境）的损害

如果要消减高活性药物对人体的影响，逻辑化的推导，主要的方法：

一是自动化生产制药，尽量做到不需要人参与的自动化生产；二是尽可能实现“密闭”状态下的生产；管道、密闭容器、隔离器等等；尽量做到生产区域和人的物理隔离；三是生产开始前和结束后对高活性药物区域的快速有效的灭活处置（包括将高活性药物及其排放限制在特定区域内）。

风险二：人和环境对于产品的污染的可能性

通常的来源有：空气、物料（包括其它产品、其它批次产品）、设备/工器具、操作者等。

对于一个生产体系比较完善的企业来说，来自物料、设备、环境、空气的污染风险控制得比较好的话，那么最主要的污染风险来源于人员，通过空气传播分散，人员对产品造成风险。

图5 操作者如何带来污染？

如何消除第二种风险：人和环境对于产品的污染的可能性

以下仍然是一个逻辑化的推导，消除无菌灌装风险的方法有：

一是尽量减少“OPEN”暴露时间（药液、瓶子和胶塞，及和药液直接接触的器具的暴露时间）；二是虽然在“OPEN”状态下，尽量减少人员的干预；其三，是不得已需要干预，至少要规范和优化干预方式。

例如如果有倒瓶了，我们要去更换瓶皿，我们有时还要对灌针进行调节，不得已非要干预的时候，干预的方式要规范，尽可能优化。

干预至少是通过手套箱，屏蔽了操作员和A级环境的直接接触实现的。隔离器不能排除干预，但优化了干预方式，将操作者对A级区域的直接干预变成了间接干预，风险降低很多；

若干预无法避免，隔离器相对于洁净室（LF技术）而言，允许更频繁的手套进入；即使使用隔离器或隔离技术，降低干预的数量是首要的运行理念。

典型的隔离器简介

隔离器的种类有很多种，刚刚跟大家报告的是基于使用目的，一种是控制产品对于人体健康的危害，一种是控制操作者反过来对于产品的危害，因此，产生了三种很典型的隔离器。

第一种就是典型的负压防护型隔离器，用于控制活性药物对于人体的危害，第二种是典型的无菌隔离器，用于控制人对于产品可能的污染，第三种是二者的结合。

所以在下面简要的介绍一下隔离器的设计、基本结构和工作原理。

负

压防护型隔离器

图6 负压防护型隔离器（标准的工作状况）

负压防护型隔离器的舱体内是高活性药物的生产操作，由于没有无菌要求，所以是一个负压的设计，并且不需要层流，紊流就可以了，有20次左右的换气次数的行业 规范，目的是快速地把区域内的粉体、活性药物快速带离区域，以及能够维持一定的负压，由于药物是高活性的，可以很逻辑化的得知排风是一定要高效过滤器来阻 挡活性药物离开这个区域暴露到大气环境或者是排风管。

同时，进风也使用了高效过滤器。如此，外部环境对于隔离器内的空气质量就被控制得很小，舱体内的负压是基于压力探头向PLC报告，然后给排风风机指令，指导变频的频率。

所有的隔离器在理论上都存在风险。如果防护型隔离器出现泄露了怎么办？这里有一个物理学上的处置，我们把它叫裂隙风速。

密闭破损以后，加大排风，创建一个更大更强的舱内负压。建立一个数学模型，当我们故意摘掉一个手套圈，然后测手套圈箱内的风速，风速不低于0.5m/s的标准。

图7 防护隔离器 （密闭破损）

无

菌隔离器（无毒产品）

典型的纯粹服务于无菌的隔离器，产品是无毒的，并非高活性的。所以作为一个无菌产品，对应要求的A级条件，在这个隔离器内同样是一样的，0.45m/s，正压……

图8 无菌隔离器 (无毒产品，标准工作状态)

无菌隔离器，密闭破损以后的紧急处置方法：如果无菌隔离器出现了破损，送风风机会用一个更高的频率实现一个更大的送风风速，强制的从舱内向外排风达到保护舱内的产品，减弱较大破损面的情况下可能的外环境洁净级别等级更低的风进入舱内的风险。

图9 无菌隔离器（无毒产品，密闭破损时）

无

菌隔离器 （有毒产品）

更为典型是无菌的隔离器同时又处理高活性的药物，在标准状态下，它的各项关键参数和纯粹的无菌隔离器是相似的。当然由于里面存置了高活性的药物，可以看到送 风的高效、循环的高效、排风的高效都是安全更换型。这意味着高活性药物可能会污染到高效过滤器，例如排风过滤器的上游，所以过滤器在维护更换的时候需要切 入安全更换的模式。

图10 无菌隔离器 （有毒产品，标准工作状态）

有意思的情况出现了，它是无菌的同时又是一个高活性的隔离器，所以在它破损的时候怎么办？通常行业内设计，例如B+S等等，采用是和图（11）示相似的处置 方法，在这种情况下，我们不再考虑去保护产品，首先考虑的还是保护人，宁可拼着污染产品的风险。所以风速是裂隙风速是向内的。一个正压的无菌系统在检测大 型泄露之后，会立即改成一个负压防护型的隔离器。从正压快速变成一个负压状态。

图11 无菌隔离器 （有毒产品，密闭破损时）

用风险分析工具从CQA导出KPP

我们都知道，工艺的或者是设备设施的关键工艺参数是来源于对所服务的产品的关键质量属性，所以从关键工艺属性是可以推导出关键工艺参数的。可能来影响产品的CQA来自空气、物料、设备和操作者。

从CQA能导出哪些KPP？

常见的隔离器关键工艺参数KPP

下面跟大家报告一下常见隔离器的关键工艺参数KPP。仍然按照三类：防护类型、无菌类型和防护+无菌类型。

建议大家采纳这种分类方式，隔离器可以单舱体也可以双舱体，可以四个到八个甚至十几个舱体。结构可以矮胖矮胖，也可以瘦高瘦高。

的确，隔离器的结构形态很多样，千奇百怪，但是，万变不离其宗，无非是防护或无菌，或者是二者的结合。如果我们牢牢地把握这些基本点，就可以很好的去区分隔离器的类型。

由于药物是高活性的，我们就存在在线清洗、在线灭活的需求，以及由于药物的活性，存在对药物的OEL值检测，也就是隔离器在操作生产高活性药物的当中，可能暴露出来的在房间内的散布的OEL残余量的泄露水准的含量的检测。

在最近的一些项目沟通当中，药厂的朋友会和我们提到：是否防护型的隔离器需要去测温湿度、粒子和微生物的指标？

但其实是不需要的。不需要的原因：

一、由于非无菌的药物的生产工艺的要求，它的洁净度等级是不高的；

二、通常隔离器排风和进风都是高效过滤器，实际隔离器舱内的粒子和微生物是非常好的，一定不会对产品或者微生物负载形成不良的影响；

三、作为非无菌的使用目的，的确不需要来严格的定义风速和流形；

四、至于温湿度，如果药物在称量、配置的过程当中，没有特定的要求，那么D级环境的背景对应的温湿度已经满足的情况下，不需要再来做一个温湿度的控制和监测的处置。除非物料是有低湿或低温的要求，特定的条件下，我们再针对这些特殊的工艺去做温湿度的控制。

一般情况下，防护型的隔离器是不需要做温湿度、粒子和微生物的监测的。无菌类型隔离器在无菌要求上和A级环境是高度一致的。

多出来的就是我们所说的泄露率、发生泄露时的裂隙风速以及人体工程学的运用。过滤器和手套的安全更换其实都不算很重要的点。

此外，有一个比较关键的，同时基本上也是隔离器的标配，就是VHP双氧水生物的灭活。

常见KPP—防护型隔离器

防护类型的隔离器为例：

噪声、照度；

换气次数；

对背景环境压差或对相邻舱室压差；

舱门互锁或紧急时自锁；

隔离器和物料接触部件的材质、手套材质；

泄漏率（整机泄漏率和手套泄漏率）；

发生泄漏时裂隙风速；

人机工程学；

过滤器和手套的在线安全更换；

操作者对隔离器的干预方法及其控制报警；

化学灭活：WIP系统设计（包含清洗方法）；

OEL值检测等。

*不考察风速、气流流型、温湿度、粒子和微生物指标（浮游菌&沉降菌）、生物灭活等。

无菌类型的隔离器为例：

风速；

气流流型；

温湿度；

噪声、照度；

对背景环境压差或对相邻舱室压差；

粒子和微生物指标（浮游菌&沉降菌）；

隔离器和物料接触部件的材质、手套材质；

泄漏率（整机泄漏率和手套泄漏率）；

发生泄漏时裂隙风速；

人机工程学；

过滤器和手套的在线安全更换；

操作者对隔离器的干预方法及其控制报警；

生物灭活：VHP程序开发及验证的相关工艺参数。

无菌+防护类型的隔离器为例：

风速；

气流流型；

温湿度；

噪声、照度；

对背景环境压差或对相邻舱室压差；

粒子和微生物指标（浮游菌&沉降菌）；

隔离器和物料接触部件的材质、手套材质；

泄漏率（整机泄漏率和手套泄漏率）；

发生泄漏时裂隙风速；

人机工程学；

过滤器和手套的在线安全更换；

操作者对隔离器的干预方法及其控制报警；

生物灭活：VHP程序开发及验证的相关工艺参数；

化学灭活：WIP系统设计（包含清洗方法）；

OEL值检测等。

图12 楚天无菌+防护的隔离器

图（12）是去年楚天参加德国阿赫玛展会，展示的一套无菌+防护的隔离器。同样，首先作为一个无菌的隔离器，对应的A级条件所有的这些数据都是需要的。

由于这里面会处置高活性的药物，所以在这个系统里面，有生物灭菌也有化学灭活，以及这个项目的设备客户明确提出了对于设备的OEL值的检测。有感兴趣的客户朋友，我们可以在其他的时间来详细的汇报如何进行OEL值的详细的测试。

常见KPP之泄漏率

一个悲观的消息：所有的隔离器都是漏的。

世界上没有不漏的隔离器，但是泄漏率的等级可以通过一定的工程学的处置办法把它控制到一定的等级以下。

表（1）是ISO10648-2的泄漏率等级和几种测试方法。这个标准在隔离器设计制造的领域被广泛采用。从隔离器自动的泄露率系统检测来讲，采用最多的是压力变化的方法。

请大家注意一下，作为隔离器在生产环境下的使用，温度的变化对舱体内的变化的影响是巨大的。1℃的温度变化可以导致350pa的压力变化。楚天的隔离器在系统的泄露率自动检测当中会把这些因素自动的补偿上去。

表1 ISO10648-2的泄漏率等级和几种测试方法

表（2）的等级划分来自ISPE行业指南的建议。首先要说明一下，写在这上面的是建议性的非强制性的指导规则。

我个人比较赞同这种划分方法，因为它比较清晰地根据OEB等级对应地来制定泄露率。同时要补充解释一下，0.5%的泄漏率主要来自PDA，PDA是美国的注 射剂工业协会，它的主要指南和它的研究方向是无菌工艺，所以1%或者是0.5%也不错，也会有一些制造商会向客户推荐0.5%的泄漏率。

如果您是OEB4，或者OEB4以下，或者您是纯粹的无菌的生产使用目的，0.5%也不坏，也没有什么可以反对的。

一个更为重要的，不同的生产使用目的对应的泄漏率是不一样的，要根据实际情况来评估风险。

举个例子，比如有一个抗生素的无菌分装，它的活性等级一般是OEB2/3，很少有进入到OEB4的；还有一种类型，纯粹的液体灌装的OEB5级的抗肿瘤药。

虽然后者的OEB等级更高，但是在生产灌装过程当中，由于是液态，真正的活性对于操作者、环境的影响实际上是小于无菌粉抗生素的分装。

我个人强烈建议大家用风险评估的办法，具体情况具体分析，不要盲目地或者教条地遵从这份表格。

表（2） OEB等级对应泄露率

典型的无菌工艺流程示例

图13 无菌冻干粉针剂工艺流程

图（13）是很典型的无菌工艺流程（图片来自ISPE）。

我们在前述项目（参加德国阿赫玛展会，楚天的无菌+防护的隔离器，以后简称“阿赫玛”项目）里面客户使用的就是一种抗癌药物，标准的OEB5级。

在仓库里面，我们对这种高活性的API称量取样，以及在QC实验室对它的API的理化形状进行分析，接下来我们在生产车间进行称量以及称量复核，以及在配液的时候投料操作，上述情况下，基本上都没有无菌的事情。

配液罐经过双重除菌过滤以后，从缓冲罐进入到灌装，以及后面是一个标准的无菌工艺过程。

上述我们提到，隔离器有两种保护目的。物料在仓库的称量，配液罐的投料以及QC部分，需要用到隔离器的哪一种，以及在灌装联动线我们又需要哪种类型的隔离器？

称量配置隔离器

图（14）示就是几种典型的称量配置隔离器，样子都长的不一样，这个跟药厂的API购买进来的原始包装有关，不同的包装对应的隔离器设计的体积的转移对应也是不同的。

图14 称量配置隔离器

称量配置隔离器关键工艺参数之物理参数：

主舱体全焊接，4mm厚316L不锈钢板；内部半径拐角不小于17mm；所有内部焊接无焊缝，抛光＜0.6um；所有外部焊接无焊缝，抛光＜1.2um；

支撑框架2mm304不锈钢板；抛光＜0.9um；

直驱风扇和电动机由变频驱动控制；

依靠荧光管进行照明；

控制面板安装在隔离器支撑框架上，IP54级防水防尘。

水枪接头为自闭式快插拔型；接口三个：纯化水、氢氧化钠、压缩空气；

挡板/检修门密封材料—硅胶，白色；

传递舱门密封材料—硅胶，蓝色，气膨胀；

手套端口&垫圈—HDPE&白色硅胶；

手套—进口海泊仑。

水枪接头为自闭式快插拔型，有三个接口，在“阿赫玛”项目里，有10%的氢氧化钠溶液、纯化水和压缩空气，其中10%的氢氧化钠溶液就是作为药物的灭活液，通常清洗的过程首先用10%的氢氧化钠清洗，紧接着用纯化水漂洗，最后用压缩空气吹干。

由于药物是OEB5级，所以隔离器设计包含：泄漏率和舱体的压力以及裂隙风速的指标，送排风高效过滤器，过滤器的安全更换，手套的安全更换，OEL值的检测等，这是典型的防护型的隔离器的KPP。

图15 称量配制取样隔离器

无菌检验隔离器

无菌检验隔离器关键工艺参数之功能参数：

正压无菌隔离器；

如处理无菌粉，则兼顾防护；

职业暴露限值可能存在，决定泄漏率选值；通常建议1%/h或0.5%/h;

至少两种空气循环处理方式；

进风和排风H14级HEPA高效过滤器；

传递舱压力+25--+75Pa；工作舱压力+50--+100Pa；

传递舱体积0.4m3；工作舱体积01m3；

照度约500Lux；

正常情况手套破裂后向外裂隙风速＞0.5m/s；(通过单一手套；处理高活性粉体时须具备向内裂隙风速功能；)

过滤器安全更换；??

手套安全更换；

生物灭活功能（VHP）；

化学灭活方式？

（一般无OEL值检测要求）

一般不需要控制温湿度和含氧量。

投料隔离器

投料隔离器有一个小小的绕口令：一排称量配置隔离器，兼顾大量的配液罐变成一个活动的设计，让它们挨个排队，到母羊这来吃奶一样的投料方式。

或者反过来，我们可以把称量配置和投料的隔离器，其中一个设计为移动式的，然后一个一个对应着去找到固定安装的罐子，完成投料。

偶尔会出现，在一些特殊的乳剂或者是脂质体的工艺当中，可能存在无菌的API的投料，这种情况下，投料隔离器的设计会复杂一点。

图16 配液投料隔离器

除菌过滤器

除菌过滤器用的隔离器大家很少看到，原因很简单，如果客户在整个除菌过滤配套上使用CIP和SIP，由于有了CIP这个功能，很自然的就把在线灭活的功能自动配上去了。

所以等可以拆开过滤器的时候，它一定是事先已经完成了化学灭活，生产者可以在开发状态下去取这个过滤器。不存在隔离器的需求了。

更早期一些除菌过滤器，需要去离线的清洗以及离线的灭菌以及再回到A级环境下进行安装，那么在这个高活性药物和它接触了以后，我们要把它拆除的时候，需要先去做一个化学灭活，在这种情况下，就需要一个特殊的小型的隔离器，把这个动作保护起来。

图17 灌装线包含自动装卸料隔离器

图（17）是楚天设备实物，也在不断地在改进。现在再到楚天的TOP车间，可以看到与图片上的结构更细腻更优美的隔离器外观了。

灌装线隔离器关键工艺参数之功能参数：

正压无菌+防护型隔离器；

根据职业暴露限值，决定泄漏率选值；通常1%/h或0.25%/h;

至少两种空气循环处理模式，常选择双风机工作模式；

进风和排风H14级HEPA高效过滤器；DOP等；

工作舱压力+50--+100Pa，可能在模块之间设置相应压差，确保产生粉尘部分不会飘向液体灌装部分；也需确保不流向隧道烘箱；

照度约500Lux；

正常情况手套破裂后向内裂隙风速＞0.5m/s；(需拆分模块分段测试)

过滤器安全更换；

手套安全更换；

转移方式：胶塞、铝盖、灌针（如无CIP&SIP，及非一次性使用）、培养皿、镊子等器具。

生物灭活（VHP）；生物灭活程序开发，验证及材质的VHP兼容性；

WIP化学灭活；包含隔离舱体和与药液直接接触部件；

粒子和浮游菌监测；

OEL检测。

可能需要控制温湿度。

由于是大型的灌装的隔离器，从隧道烘箱出来，灌装区理瓶盘、灌装区到冻干机的自动装卸料区，再到这个轧盖区，有可能客户会选择无菌粉的分装，所以不同的舱体段之间，必须要有一个压差的处置。

传递装置—RTP阀、AB阀、套袋系统

既然隔离器是物理条件下相对密闭的结构，它和过去的ORABS有所不同，物料、器具、工具、检测的装置进入或者离开隔离器，就必须创建一个与过去不同的传递的方式，像一些典型的RTP阀、AB阀、套袋系统等。

这些系统对应地需要验证和检测。目前在国内，楚天已经有针对RTP阀、AB阀检测的一些方法。行业内暂时还没有创建密闭性的标准，建议药厂的朋友和供应商大家一块来创建。

图18 AB阀的示意图

在正常条件下，AB阀的密闭性和RTP阀是不一样的。相对差一点。但是由于AB阀的结构的坚实程度，适合转运大容量大体积和较大重量的物料。这一点是它相较RTP阀的优点。

案例分享

如何从外部向隔离器内部传递物料或者器具？

1. 从湿热灭菌柜转移至灌装机---楚天的无菌转运RTP阀

图19 从湿热灭菌柜转移至灌装机---楚天的无菌转运RTP阀

用一个相对传统的方式，如果该湿热灭菌柜设计为一个平移门，可以在湿热灭菌柜的门口设计一个CRABS。然后，把这个内车拉出来，就在CRABS里面，把所需要转移的物料或者器具等放入到RTP阀。

通过RTP阀的方式，转移至隔离器。这样一种设计，湿热灭菌柜的出料端，可以在C级下。这样就解决了一个矛盾。由于灌装线使用了隔离器，灌装线所处的背景区域可以降到C级或者D级。

但是，湿热灭菌柜的出料端通常是需要B级条件下A级环境，当灌装区取消了B级以后，单独为湿热灭菌柜再去设计B级环境，在人员的更衣、房间的布局空间的利用上存在典型的浪费的尴尬局面。所以这个设计能够有效地解决这个问题。

2. 从胶塞清洗机转移至灌装机---楚天的新型无菌转运RTP阀

图20 从胶塞清洗机转移至灌装机---楚天的新型无菌转运RTP阀

但是上述这种固定式胶塞清洗机的有一个缺点，RTP阀需要多次频繁地在灌装机与胶塞清洗机之间往返。

往返次数越多，系统的无菌保障性风险增大。所以更好的方式就是一次性立式胶塞的转运技术。胶塞就在转鼓的内部。

阀体与隔离器对接之后，通道在内部贯通，解决了需要反复多次的转移造成无菌保障风险增大的问题，并且一台设备可以同时服务于多台灌装单元。

我个人的观点：对于无菌灌装系统的隔离器的应用，不仅要考虑隔离器本身的KPP，无菌转运也是很重要的一个课题。图（21）是楚天新型专利的无菌转运阀。

图21 楚天新型专利的无菌转运阀

由于VHP是良好的生物灭活的工具，所以必然会出现VHP发生器。由于大量使用了手套，无菌灌装的生产需要定期的去监测手套的完整性。VHP的传递窗是一个常用的方法，一个非常好的从低级别区域向高级别区域转移的控制生物负载很有效的工具。

图22 VHP发生器及手套完整性测试仪等

隔离器的应用及验证简介

隔离器验证

隔离器的验证同样遵循验证的V模型，所以会需要URS，DQ，IQ，OQ，PQ。

隔

离器URS的要求

一份关于需用此隔离器技术的工艺过程描述文件，如TPN、重组细胞毒性物质、CIVAS、BCG、放射性药物、无菌检测或其他生产技术；

对于标准型号隔离器，应说明产品型号或模型标识、特殊尺寸、结构、功能及构成材料；

说明正压还是负压操作；

传递设备和互锁要求；

内部空气质量要求（欧盟GMP等级）及气流模式（紊流或层流）；

预计的背景环境；

排气构造（直接排入外界或回风到洁净室内环境）

送排风HEPA过滤器要求（说明书，及单层或双层）；

仪器要求，包括标准仪器；

人体工程学要求或限制；

清洁及净化方法和要求，包括是否使用杀孢子气雾剂；

入口和安装要求及限制，其中有些限制可能影响运输条件，同时需要明确详细的辅助供应，如供电、压缩空气、真空、水及排污；

GMP、GAMP法规符合性及安全性。GMP有时即指cGMP；

文件系统要求：应包括操作和维护手册，及建议的备件清淡、再校正计划表、TQT证书（对于标准型号）、法规符合证书；

验证要求：验证执行方应为用户本身，供应商须提供符合其自身格式的或用户需求格式的IQ/OQ文件。URS中应说明；

根据特殊用途进行设计的隔离器的风险评估。

隔

离器（DQ）设计确认

此步骤应形成关键设计文件，包括总布置图（GA）、安装图纸、管道及仪表图、功能设计说明书（FDS）、设计计算机设计概述。DQ确保设计（包括FDS）符合URS和GMP要求，并用文件记录。

木模测试—人机工程学研究。

CCA及追溯矩阵。

DQ应能回答以下问题：

• 隔离器的设计是否符合URS和GMP

• 该隔离器与其应用是否匹配

• 是否能与其他设备有效对接

• 是否有特定的辅助设备，能否按需要运行

• 该隔离器是否可以按照设计要求进行运输和安装

• 设备控制限度-时间、压力、温度、湿度、气流

• 是否隔离器一旦安装后即可按照设计要求进行操作和维护

• 设计过程中或设计审核后，设计是否有变化？如有，是否有文件记录？

• DQ的最后一阶段应包括安全性和过程失败的风险评估，可用HAZOP方法进行安全性评估。

• 或可用FMEA法对设计或操作的关键区域的过程或产品失败进行风险评估。

设计确认一个重要的信息，建议进行木模测试，也就是人机工程学的研究。当然，在这个阶段要完成部件关键性的评价以形成追溯矩阵。

图23 粒子和浮游菌的监测系统的例子

图（23）是粒子和浮游菌的监测系统的例子。这是楚天和其他的供应商之间粒子监测和浮游菌监测的往外的抽真空的排风的管路引入VHP灭菌系统上的不一致。

有工程学背景的药厂的朋友可以很清晰的看出来，楚天的模式的管道在内部是没有形成台阶，平滑过渡的。所以对VHP气体的通过更为合理。

隔

离器IQ方案

IQ方案通常包括以下方面：

设备说明-详细说明型号和序列号；

关键部件序列，尤其是过滤器的序列号；

说明隔离器的放置位置，与设备设施的连接，包括 ，等级和位置；

安全功能和性质测试计划表（包括警报和互锁、电力保护和安全测试）；

供应商文件-FDS、操作和维护手册（包括电线图纸）、部件清单、测试计划表、维护计划表、数据单、GA、安装图纸；

所安装仪表的清单及其序列号、校正日期、指示其关键性的指示标志（关键/非关键）。一般来说，仪表的数据单应包括供应商、型号序号、序列号、标牌号、校正频率；

过滤器的结构数据及供应商测试数据。这些数据都应可追溯到序列号；

CE标识或其他法规符合数据；

供应商已进行FAT；

PLC控制系统中的软件和硬件信息。如软件系统根据特殊应用进行了升级，应有备份。软件系统应同其他文件一样，有相同的变更程序。

隔

离器OQ方案

OQ方案通常包括以下方面：

执行OQ测试的具名人员职责；

设备的详细描述，及应执行哪些测试，包括SAT及其他加压测试（超过正常操作值范围的测试）；

安全性检查；人体工程学测试报告；

检查是否有经批准的SOP及其他特殊需求；

另外需有对于不符合项的处理方法，及验证工作时间表；

每个测试程序都应对测试过程进行描述，给出详细的可接受标准及可接受偏差限度；

详细的结果表格，说明通过或失败状态，有测试工程师的签名及日期，必要时有见证人签字。同时也应说明结果失败时采取的措施；

支持性文件：包括SAT结果整体审核，及已有文件（设备记录表、维护程序、SOP、人员培训方案）核对检查结果。SOP和人员培训方案应在OQ过程编写。使 用隔离器相关的洁净服SOP、隔离器清洗净化SOP、隔离器操作/使用/监控和维护SOP、进入隔离器的部件的清洗净化SOP，及各种在隔离器内进行的操 作、处理溢出物、处理裂口和其他小事故的SOP，以及辅助设备使用SOP；

验证所用到的或与验证相关的所有仪器仪表的序列号和校正证书；

说明设备可在控制限内操作-时间、压力、温度、湿度、气流；

说明所有功能符合所设计的性能，包括HEPA和ULPA过滤器的在位检测数据、检漏测试数据、过程传递数据、互锁和警报功能测试数据（包括与安全说明或指南的符合性数据），及其他特殊要求，如控制型隔离器的裂口气流速度测试；

说明设备操作的持续性可靠性的数据，包括空气分布数据；

背景环境及内部受控工作区环境数据，包括微生物和颗粒物质监控；

软件测试数据；

杀孢子气雾剂循环确认，包括温度分布、气体分布和气体浓度。支持性文件内容列表；

隔离器操作人员培训是性能确认中最重要的一条，应尽早，最好当OQ刚开始时，在可确定系统能够有效安全的操作并且所有SOP已编写完毕后，就进行培训。

隔

离器PQ方案

PQ的核心是VHP的灭菌，如果是防护型隔离器，存在OEL值的检测。

OQ完成并签字完毕，且所有关键问题都解决后，才可开始PQ测试。PQ应能说明设计、安装及操作良好的隔离器可持续稳定地按照其设计目的投入应用。应包括：

说明设备在多次循环使用后，仍可持续稳定地在设计阶段制定的限度范围内运行的数据。包括内部压力、气流、稳定、湿度、粒子限度、微生物污染限度；

说明隔离器受控工作区及进入其中的部件的清洁消毒程序可保证表面污染下降符合设计要求，且清洁残留在可接受范围内；

对于需用气体熏蒸的隔离器，所开发的灭菌周期应可持续稳定保证隔离器受控工作区及进入其中的部件的表面生物负荷量降低值符合设计要求，这一结果可用能说明孢 子类型和数量的生物指示剂灭活情况来说明。气体灭菌周期一般在PQ阶段开发。应验证熏蒸时间，以免杀孢子气雾剂与产品相互作用，影响产品质量；

能够说明操作安全性、稳定性、重现性的数据。可用培养基模拟或其他工艺模拟测试说明；

说明隔离器与其他设备之间对接符合说明书要求，包括隔离器辅助设备，如传递设备；

本阶段应完善SOP，并对其进行验证

有些隔离器的辅助程序或辅助设备需用额外的DQ/IQ/OQ验证文件，应将PQ文件与隔离器PQ文件结合，如杀孢子气雾剂系统。PQ还应对其他经验证的设备与隔离器之间的对接及工艺转移进行验证，如湿热灭菌柜或冻干机；

杀孢子气雾剂周期开发，及清洁验证；

GAMP5较为详细，其中有各种流程图、多种文件的示例、本章其他各部分介绍的整个验证方法（包括术语）。

实际上GAMP5文件格式可用于整个验证过程，而不仅仅是控制部分。应贯穿于整个项目的验证文件中，当然也包括控制系统。

图24 楚天定制型隔离器验证流程

VHP

的CD程序开发

VHP的CD程序开发很重要，但不复杂。我们检测隔离器舱体的气流流型、测试隔离器的温湿度，找到流型、温湿度、风速上的一些特殊点，比如过高或过低的点，把它们定义为最坏的位点。把这些最坏的位点，把化学或者生物指示剂放置到这些特殊的位点上。

再寻找一个开发程序，来保证所有的这些特殊点都能满足生物灭活点的要求。那么这个程序开发就成功了。

所以程序开发听起来有点神秘，实际上是药厂QC的团队和楚天的团队在一起就可以很容易完成的工作，并且数据是严格符合GMP的要求的。

这里面存在一个微妙的平衡点。VHP的浓度很高，灭菌时间就很短，但是高浓度的VHP可能导致的对于系统的材料和VHP之间的兼容性，材料被VHP腐蚀的风险增大。

如果选用过低的浓度，一是灭菌时间过长，生产效率降低，另外一个可能存在一些特殊的死点等等不足。

这里要把握好浓度和时间的平衡点。这几个阶段以及这几个阶段所对应的时间浓度、喷射的速率，如何控制和维持VHP阶段的湿度等参数需求。

程序验证是连续三次，继续使用化学和生物使用剂来判断所选用的程序是持续稳定和有效的。

图25 VHP的CD程序开发

ISPE良好操作指南:评估制药设备的微粒隔离性能

ISPE有一份很好的指南，用来评估制药设备的隔离的性能，也就是OEL检测。不是去检测药物的OEL值，而是检测隔离系统在使用的过程当中，OEL控制程度的检测。

验证示例--OEL检测

楚天在药明康德的合全药厂的检测的指标。这里面检测的OEL数据都非常的小，和客户对应的1m³以下的数据差异甚大，因为测试数据是半小时，再去乘以16，换算成8个小时，数据仍然很小。

图26 验证示例--OEL检测

问

答

1

Q：CRABS和隔离器的主要异同点？

A：CRABS是一个简化版本的隔离器。我们可以把CRABS做各种各样的功能的升级，升级到一定程度就变成了标准的隔离器。

但是国际上，把CRABS和隔离器一些基本的结构、工艺的参数和对应的使用范围上有所侧重。

简单来说，隔离器的泄漏率通常指标更高，隔离器的系统结构更复杂，CRABS很少用到双风机或者三风机，而隔离器则是必须用到；CRABS一般没有温湿度的 调节，隔离器通常都有CRABS一般对药物的药物活性程度、药物处理量以及粉尘暴露量是有限的，而隔离器通常对药物活性程度、药物处理量以及粉尘暴露量没 有限制和要求，因为它自身的密闭的完整性更好。

或者CRABS是把标准的隔离器做一些简配。一个有意思的情况，隔离器分典型的正压和负压，而CRABS在行业内一些文字的描述上很少用于纯粹的负压型。即使有，也是负压和正压兼备的。

2

Q：除菌过滤工序的上游，称量配置隔离器和配液投料隔离器，部分观点认为虽然可以负压设计，但为了产品受污染风险减少，仍坚持在隔离器内部使用板框式过滤器，及0.45m/s的层流数据。您的看法？

A：实际上这个工艺阶段我们所需要控制的是API微生物的限度（生物负载），而D级车间的设计及隔离器进风和排风的高效已经可以很好的保证产品的质量。完全不需 要0.45的层流，如果使用板框过滤器，隔离器会变得比较大，同时板框式过滤器要做更换的话，体积是很庞大的。所以在这里正确的设计，桶式过滤器就够了。 可以参考国外同类的隔离器的设计。

3

Q：隔离器国内企业灌装区设置在D级的多还是C级的多？

A：由于无菌的大型灌装线已经建成和已经使用的项目在国内是不多的。根据楚天的用户统计下来，设置在C级和D级的企业各一半。说明一下，从法规上是完全允许放置在D级环境下。

4

Q：隔离器一般设置为室内采风还是室外采风？

A：关于隔离器的采风问题。需要对于不同的类型来讲。纯粹的负压防护型隔离器，如果药物没有有机溶媒，换气次数是20次左右，即使房间采风，采风量只有几十个立方米每小时的要求，对于房间压差的影响是微乎极微的。

由于进风和排风均有高效过滤器，负压防护型的隔离器完全可以从房间内采风及排回房间。由于有高效过滤器的阻挡，高活性药物不可能溢散到房间，所以对房间高活性防护的安全性也没有影响。

对于无菌类的隔离器，特别是无菌加上防护型的隔离器，VHP灭菌期间以及一旦泄露和出现裂隙风速紧急排风的时候，这两个状态下排风量都特别大，如果这个时候我们是从房间采风的话，对于C级或者D级房间的风压是会有一个较大的影响。

所以我们通常不建议从房间采风。我们建议从主送风管上为它单独的送一支，此外，由于VHP灭菌功能的存在，我们也建议有这样一个单独的排风设计。

5

Q：隔离器一般多少天灭一次菌（整个灭菌周期时间多少小时？）

A：无菌类的隔离器灭菌周期严格地讲是每个生产批次之前都要灭菌一次。

我们可以去做一个挑战，做一个验证，比如说在生产结束后，如果不太需要做清洁的话，维持无菌状态维持风机隔离舱的正压状态，通过培养基模拟的方法可以来做一下挑战，判断一下它能够维持多久。

但是这种挑战意义不大，因为VHP灭菌的双氧水现在很便宜。所以我们就算是在每一个生产批示花一个两小时的时间我们来做一下灭菌所带来的生产成本并不高。唯一的一个挑战就是VHP系统对于隔离器、灌装线以及冻干机的自动装卸料材料腐蚀性的问题。

在材料腐蚀性问题上我表达下个人观点：气态双氧水和大量的材料之间的兼容性还是很好的，他的腐蚀性很弱。

液态的双氧水它的腐蚀性很强，所以作为供应商我们应该努力做到VHP灭菌的整个周期期间尽可能让其维持气态，而非液态。所选用的材料应严格按照VHP对应的材料兼容表上允许材料来做。这个风险不是很大。

6

Q：隔离器是否不适用AGV自动进出料系统？

A：AGV小车给它配套设计无菌类的隔离器在工程学上的难度比较大，因为它是移动式的。因为无菌类隔离器有送风、循环风，还有排风。隔离系统配套的VHP是把它排到房间还是要把它接出去等等问题让人发愁，所以的确相对难度较大。

7

Q：使用无菌隔离器操作人员有没有必要进行无菌更衣？

A：使用了标准的无菌隔离器，配套的操作人员的确不需要进行无菌更衣。需要补充的是：得是在湿热灭菌柜的出料，或者干热设备的出料以及胶塞的转运等这些系统上，整个的无菌转移传递的系统也配套是密闭或者是隔离的才允许。

8

Q：如何实现无菌隔离器手套及过滤器的在线安全更换？

A：无菌生产条件下的过滤器风量比较大，所以常见的是板框式过滤器。板框式过滤器的安全更换有一种技术叫袋进袋出。这个结构稍微有一点点庞大，操作略微有一点繁琐。

我们通常会是在隔离舱的回风及排风管道上设置BIBO的装置，来完成过滤器的安全更换。手套的安全更换是需要在手套圈上做文章，有一个特定的三件套式的结构。

大致的方法，提前把无菌的隔离器在每个生产批次之前特意放两副在里面备用，万一在生产期间真的出现了特定的泄露需要紧急更换手套的时候，可以从内部拆下手套 圈那部分的结构，把新的无菌的手套套到旧的手套上，完成固定之后，通过这个特定的机械结构，在新手套已经满足实现隔离器舱内和舱外的密闭条件的情况下可以 拆下旧手套。

9

Q：隔离器所在环境是否需要24小时控制温度？

A：非无菌的防护型的隔离器，如果物料没有特定的温度要求，这种隔离器通常不配温度传感器，所以就不存在二十四小时测温度的这个事。无菌的隔离器，也有一个区分。

由于在生产期间，以及在VHP灭菌程序执行期间，都需要温度参数来参与控制和监视。这时毫无疑问是需要监测的。但是如果是在静态条件下，也就是说设备处于闲置，这时去测连续数据意义不大。

或者隔离器在每个生产批次之前采用VHP灭菌，当每次生产结束之后，也可以不采隔离器内温度湿度的数据。

10

Q：在不使用隔离器的A级如果使用杀孢子剂，残留如何考虑？安全性如何考虑？

A：早期有臭氧灭菌方法，实际上臭氧是不能达到灭菌要求。这个方法在行业内慢慢的被淘汰了。比较常见的是甲醛熏蒸的方式。

放在B级间同时兼顾A级区域，甲醛是非常有效的杀孢子剂。但是它的残留的确很厉害。目前欧美发达国家，甲醛熏蒸已经是被明确禁止使用的。

甲醛可能吸附在整个空调系统内，以及将来可能潜在的影响药物的安全性，风险很大。

11

Q：在VHP灭菌期间，是否需要人员实时监控？

A：不需要人员的在线监测。原因在于VHP程序的开发和验证，已经保证了VHP灭菌程序本身一定是安全有效可靠的。同时PLC或者上位机或者工控机来参与整个VHP灭菌期间对应的风速、温湿度、浓度的检测。

如果出现一些意外情况，比如风机停机或者探头采不到数据或者浓度值超出偏差或者湿度没有控制在合理的范围内，系统是有能力监测和报警的。

所以，人并不需要在灭菌过程中实时监控。可以事后将数据给QA进行审核，看是否是完整有效的灭菌过程。

12

Q：对于使用隔离器生产的冻干车间，空间甲醛消毒是否可以取消？

A：如果是完整的隔离器系统，并且配套了完整的密闭的无菌转运的系统方法，B级区没有了， C级或者D级环境监测以及微生物控制方面的要求会降低很多。

此时可以取消甲醛熏蒸，采用消毒剂的日常的消毒的方法，完全可满足D级或者C级微生物控制的要求。

13

Q：类似BOSCH的控制方法，对所有手套都进行光栅监测，当操作者在灌装过程中通过手套干预A级区后，灌装区的全部西林瓶剔废。您认为这样做有必要吗？

A：的确佩服BOSCH设计的高度严谨，用的是一种过度保护的方法，关注一切潜在的风险，并把其排除，但是我个人是不赞同这种方式的。

因为我们可以通过培养基模拟故意地多做几个相关的干预，即使在生产操作期间，人员通过手套，对于A级区域多做几次干预，实际上这种类型的干预在生产过程中是有可能会发生的。

例如在某时间段要去更换沉降皿，例如可能使用通过镊子或工具调节倒瓶或者碎瓶等等暂时的故障。通过培养基模拟，可以证实BOSCH这样的方式是没有必要的，此外，该种方式对生产稳定是一个极大的干扰。

这个问题的核心要素，我们通过培养基模拟来证明一定范围内的一定程度的干预是安全的。

14

Q：某冻干车间灌装（B+A）模式，内部的胶塞震荡斗使用美商卫利的杀孢子剂喷洒处理15分钟后再使用美商卫利的无菌异丙醇擦拭处理，残留验证也做了，这个方式有检查官认为不妥，不如直接使用异丙醇擦拭，您认为如何？检查官认为杀孢子剂成分复杂，不可控！

A：检查官提出是有一定道理的，建议关注与重视。由于不清楚美商卫利做的残留验证的方法、数据结果，可能是充分的，可以来说服检查官，或者需要在药物本身质量控制上采取更多措施，包括杂质方面的监测等。

15

Q：如何制定手套检漏的标准和频率？对应于不同的隔离技术？

A：手套主要来自法国的皮尔卡或者是诺斯，主要是这两家供应商，并且都采用海波论这种材料，手套本身其实是不容易漏的，材料很结实，耐酸耐碱耐大部分的有机溶媒。

一、纯粹的无菌型的隔离器，使用和操作期间，以及纯粹的负压防护型隔离器在泄漏率的关注上，不同活性无菌和非无菌，活性程度上泄露率要求的等级是不一样的，频次上来讲，无菌的隔离器的标准是要在每个隔离器生产批次之前做手套的检漏以及建议在生产结束后再做一次。

但是非无菌的隔离器，如果系统的泄露率自动检测是可行的，每一个生产批次未必都需要做检漏。频次是可以降低的。

二、服务于不同的活性等级的隔离器，手套本身以及手套圈对应结合在一起上的允许的泄露率是不同的。我们不需要去一些较低的情况下也仍然机械地去遵循很严格的标准。

如果产品对应的工艺要求，产品的泄露率是低的话，那么配套的检测、监控的要求也低。希望大家用风险评估的方法来判断。

16

Q： 隧道烘箱的开孔高度对隔离器的压差影响程度，循环风的均匀性如何保证?

A：第一，是有一定影响；第二，由于隧道烘箱的高温段和冷却段对预热段、洗瓶间本身有一定的压差的自动设置和自动控制，如果是标准的液体灌装，灌装区域的理瓶段和灌装区域相对于冷却段是一个标准的正压，由于压差是自动监测。

所以隔离器压差系统是可以自动调整的。国际上主要的隔离器供应商，包括楚天每一个无菌灌装的隔离器会设计两到三个独立的模块，也就是说我们可以做到理瓶盘和灌装区域之间隔离器内部有一个内部的压差。

如果是无菌粉体类的分装，理瓶盘的压差是要既高于冷却段，又要高于灌装区。如果隧道烘箱的开孔高度过大，如果压差不变，那么可能相对较多一点的风从理瓶盘吹 向冷却段，同时隧道烘箱也有这样一个风压自动调节，所以两个系统之间在调试的时候经调试工程师微调解决，这个问题就不存在了。

无菌灌装线上隔离器的循环风的均一性：循环风从静压箱穿过高效过滤器，穿过均流膜下来，同时舱体内回风到系统内。首先，系统设计要有静压箱，其次，系统的均流膜以及上端的高效过滤器覆盖面尽可能广。

这个技术通常是成熟的，通常送来0.45m/s的层流风，均一性很好。另外一个要素是回风，一个比较省事外观看起来还美观的办法就是直接在某一个位置直接开一个回风口，然后用一个圆形的风管把回风引上去。

这样子既美观，而且对于隔离器显得比较苗条。但是有一个很严重的毛病，2m长的距离上只有一个一个300-400mm的回风口，远离这个回风口区域的回风必须快速地拉一个大斜线跑到回风口来，所以舱体内的风速流型以及风速均一性会受到很大的影响。

楚天的设计几乎在整个灌装机的平台上面都是回风风口，在外部加一个缓冲过度，逐步地把它集中到一个回风管上去。

还有一个方式，就是采取类似BOSCH的设计，双夹层的门和窗的设计。门和窗内部自动成为回风风道。

这样在一个更广大的面积上能够实现回风。从舱体内的角度来讲，仍然是一个非常长的回风口，这个对于风的流型的影响是很小的。这个方式也非常棒！

17

Q：隔离器高活性高毒性，背景房间能否双高效后回风？

A：可以。但挡得住粉末，挡不住有机溶媒的挥发。如果有一定量的有机溶媒，最好排出去。返回搜狐，查看更多